EARLYdrain - Utfall etter tidlig lumbal CSF-drenering i aneurysmal SAH (EARLYDRAIN)

1. Introduksjon

   Pasienter som lider av aneurysmal subaraknoidalblødning (SAH) er hovedsakelig truet av to forskjellige medisinske problemer. For det første kan de oppleve en ny - og ofte mer alvorlig - blødning, og for det andre kan de få en sammentrekkende reaksjon av karene som forsyner hjernen med blod, kalt vasospasme.

   Det første problemet løses ved rask cerebrovaskulær avbildning og påfølgende behandling av den rupturerte aneurismen, og forhindrer dermed tilbakevendende blødninger. Aneurismebehandling kan utføres enten via kraniotomi og kirurgisk klipping av aneurismet eller med endovaskulære teknikker ved å okkludere aneurismen med små platinaspiraler.

   Vasospasmen - det andre problemet - er vanskeligere å håndtere. En hypotese er at utviklingen av vasospasme er relatert til mengden blod i de basale sisternene. Derfor prøver en mulig strategi å fjerne dette blodet så mye som mulig. Overflødig fjerning av cerebral spinalvæske (CSF) via et eksternt ventrikulært dren forhindrer vasospasme og kan føre til en høyere forekomst av posthemorragisk shuntavhengighet. Årsaken er at etter aneurysmal SAH pakkes blodet tettere i de basale sisternene, og derfor dreneres bare CSF, som er lettere, fra ventriklene. Som en alternativ tilnærming foreslås påføring av et lumbaldren for å behandle koagulering av blodet i de basale sisternene. Tre retrospektive studier på pasienter etter aneurysmal SAH, den nyeste er kun tilgjengelig som abstrakt, var i stand til å fastslå sikkerheten til denne tilnærmingen (Klimo et al, Kwon et al, Tizi et al (abstract DGNC 2009)). En av de fullt publiserte studiene tok for seg vasospasmeprofylakse etter kirurgisk klipping, mens den andre ble utført på pasienter etter endovaskulær coiling. Alle studier førte til en markant redusert forekomst av angiografisk vasospasme. Derfor er en prospektiv studie som tar for seg effekten av denne nye terapeutiske tilnærmingen berettiget.

   Fokus for EARLYDRAIN-studien er å undersøke effekten av bruk av lumbal drenasje hos pasienter med akutt subaraknoidal blødning fra en cerebral aneurisme. Hypotesen er at tidlig påføring av lumbal drenasje etter aneurysmal SAH fører til en redusert forekomst av cerebral vasospasme, vurdert ved digital subtraksjon angiografi, og et forbedret resultat, målt ved den modifiserte Rankin-skåren, etter seks måneder.

2. Studieoversikt

   Pasienter som lider av aneurysmal SAH behandles i henhold til internasjonale standarder. Aneurismebehandling er etter skjønn av det nevrovaskulære teamet som tar seg av en pasient og ikke spesifisert av studieprotokollen. All medisinsk behandling utføres i henhold til lokale retningslinjer og standard operasjonsprosedyrer.

   Enhver pasient som oppfyller inklusjonskriteriene og ikke bryter eksklusjonskriteriene kan delta i EARLYDRAIN-studien og bli randomisert til enten å motta lumbal dren eller ikke, og dermed definere de to distinkte gruppene LD og NoLD. For å forhindre for tidlig ruptur av aneurismet på grunn av utilsiktet drenering, skjer randomisering til studien og eventuell plassering av et lumbaldren etter at aneurismen er sikret med den foretrukne metoden. Enhver pasient i LD-gruppen får lumbal dren under anestesi som kreves for aneurismebehandling. Dette skal utføres før antikoagulasjon eller anti-blodplatebehandling startes, noe som noen ganger er berettiget etter endovaskulær coiling. En post-prosedyre CCT-skanning av hjernen utføres innen 24 timer etter aneurismebehandling. Ved nevrologisk forverring etter inngrepet anbefales det sterkt å utføre en oppfølgings-CCT-skanning så snart som mulig.

   Hos pasienter i LD-gruppen startes CSF-drenering via LD sakte og jevnt med en hastighet på ca. 5 ml per time etter post-intervensjonell CCT. Dette fører til en planlagt daglig drenering av CSF på ca. 120 ml per dag via korsryggen. Pasienter i begge grupper kan få ytterligere drenering av CSF via en ventrikulær enhet etter behov. Mengden CSF drenert via ventrikulær rute er i henhold til kliniske krav og ikke spesifisert.

   For å lette nøyaktigheten av dreneringen anbefales regelmessig dreneringskontroll annenhver time og stopp i tilfelle overflødig drenering på det sterkeste av hovedetterforskerne. Ved nevrologisk nedgang som er mistenkelig relatert til lumbaldrenasjen, stenges dreneringen umiddelbart og kan gradvis startes på nytt etter 12 til 24 timer, etter å ha utført en CCT-skanning.

   Hvis den post-prosedyre CCT eller annen oppfølgings CCT-skanning viser fraværende basale sisterne eller tegn på truende herniering, skal lumbal CSF-avledning i LD-gruppen ikke utføres. Det kan fortsatt være mulig å drenere CSF forsiktig via lumbalveien (Tuettenberg et al), men dette er etter den lokale etterforskerens skjønn og anbefales ikke.

   Hos pasienter som trenger sedasjon og mekanisk ventilasjon, enten på grunn av nevrologisk svekkelse eller på annen måte, er intrakraniell trykkovervåking obligatorisk. Dette kan utføres i henhold til lokale retningslinjer enten med parenkymale eller ventrikulære enheter. Hvis det intrakraniale trykket overstiger 20 mmHg, skal ytterligere CSF-drenering via lumbalvei avbrytes inntil ICP er under 20 mmHg igjen. Forsiktig CSF-drenering via lumbalruten kan fortsatt være mulig ved høyt intrakranielt trykk (Tuettenberg et al), men er etter den lokale etterforskerens skjønn.

   Ytterligere nevromonitorering med TCD, EEG, oksygenering av hjernevev, halskuleoksymetri, regional cerebral blodstrøm, mikrodialyse eller andre enheter er etter senterets skjønn og i henhold til dets lokale retningslinjer. Så langt det er mulig bør disse dataene lagres elektronisk for post-hoc analyse.

   En CCT-skanning samt konvensjonell digital subtraksjonsangiografi, CT-angiografi eller MR-angiografi for vurdering av vasospasme i de større karene utføres rutinemessig på dag 7 til 10 etter den første blødningen, uavhengig av pasientens tilstand. Ved klinisk mistanke om vasospasme kan angiografi utføres når som helst. Hvis det utføres tidligere og pasienten ikke viser noen klinisk forverring deretter, utelates angiografien på dag 7 til 10.

   Etter cerebrovaskulær avbildning på dag 7 til 10, eller dag 8 ved tidligere angiografi, stoppes lumbaldrenasjen av CSF i LD-gruppen. Det kan forfølges på en klinisk basis, etter behov.

   Mengde og varighet av CSF-drenasje Pasienter randomisert til lumbaldreneringsgruppen skal få en daglig drenering på 120 ml CSF, eller 5 ml per time i syv dager. Dersom større mengder CSF må dreneres av kliniske grunner som hos pasienter med hydrocephalus, utføres dette fortrinnsvis via eksternt ventrikkeldren.

   Drenet er planlagt å forbli på plass til kontrollangiografien på dag 7 til 10 etter den første blødningen. Den lokale etterforskeren kan bestemme seg for å fjerne dreneringen tidligere hos pasienter som er fullt mobilisert uten klinisk nødvendighet av CSF-drenering. Imidlertid bør påfølgende drenering ikke være mindre enn fire dager for å oppnå et gyldig studieresultat. Lumbal CSF-drenasje kan forlenges utover kontrollangiografien ved klinisk behov. Mengden CSF-drenering kan deretter justeres til kliniske behov og har ingen ytterligere restriksjoner.

   Pasienter randomisert til kontrollgruppen skal ikke få lumbal dren før den planlagte kontrollangiografien som skal utføres på dag 7 til 10 etter SAH. Hvis pasienten utvikler hydrocephalus, og ingen EVD ble plassert innledningsvis for CSF-drenering, kan et lumbaldren installeres etter den lokale etterforskerens skjønn. Disse pasientene analyseres i intensjon-å-behandle-analysen, men er ikke egnet for per-protokoll-analyse.

3. Samtykke til studien

   Samtykke til studieinkludering søkes etter forklaring og samtykke til en konkret aneurismebehandling. Pasienter som er i stand til å samtykke til aneurismebehandlingen, får derfor studiedetaljene forklart selv og kan eller ikke godta å delta. Hvis en pasient ikke er i stand til å samtykke til den foreslåtte behandlingen, bør den juridiske representanten informeres om betingelsene for behandlingsvalg og i etterkant om detaljene i EARLYDRAIN-studien. En pasient kan randomiseres dersom den juridiske representanten gir informert samtykke til studien, basert på pasientens antatte vilje. Dersom verken pasienten er i stand til å gi informert samtykke eller en juridisk representant er tilgjengelig i tide, kan en uavhengig lege som ikke er involvert i pasientens behandling eller i utprøvingen bes om studiegodkjenning. I disse tilfellene med utsatt samtykke, må en juridisk representant opprettes så snart som mulig, i henhold til tysk lov. Så snart en juridisk representant er tilgjengelig og/eller pasienten igjen er i stand til å samtykke til studien, må han eller hun bes om å gi informert samtykke. Hvis pasienten eller hans/hennes juridiske representant nekter samtykke etter inkludering etter råd fra en uavhengig lege, er det ikke mulig å delta i videre studie av pasienten. I dette tilfellet blir imidlertid pasienten eller hans/hennes juridiske representant bedt om å gi samtykke til vurdering av allerede innhentede data.

4. Sikkerhet av lumbal dren etter aneurysmal SAH

   I alle de tre retrospektive studiene var dødeligheten lavere i lumbal dreneringsgruppen. Ingen av de retrospektive studiene nevner prosedyrerelaterte komplikasjoner for lumbaldrenene (Klimo et al, Kwon et al, Tizi et al (abstract ved DGNC 2009)). Hos pasienter med økt intrakranielt trykk kan forsiktig lumbal drenering av CSF være en mulig behandling selv ved komprimerte basale sisterne (Tuettenberg et al). Til dags dato er det ingen tilgjengelige data som indikerer økt risiko for lumbal drenasje i et kontrollert nevrointensiv miljø.

5. Forsikringsdekning

Siden EARLYDRAIN-studien sammenligner to standardprosedyrer for CSF-drenering etter subaraknoidalblødning brukt i klinisk rutine, er det ikke nødvendig med ytterligere pasientforsikring for å utføre studien. Tyske lover §§ 40 til 42 Arzneimittelgesetz eller §§ 20 til 23 Medizinproduktegesetz er ikke gjeldende. Eventuelle hypotetiske uønskede hendelser ved en av behandlingene dekkes av de vanlige behandlingskontraktene som inkluderer klinisk forskning.