EARLYdrain - Risultato dopo il drenaggio precoce del CSF lombare nell'ESA aneurismatica (EARLYDRAIN)

1. introduzione

   I pazienti che soffrono di emorragia subaracnoidea aneurismatica (SAH) sono principalmente minacciati da due distinti problemi medici. In primo luogo, possono sperimentare una seconda - e spesso più grave - emorragia e, in secondo luogo, possono subire una reazione di costrizione dei vasi che forniscono sangue al cervello, chiamata vasospasmo.

   Il primo problema viene risolto mediante un rapido imaging cerebrovascolare e il successivo trattamento dell'aneurisma rotto, prevenendo così le emorragie ricorrenti. Il trattamento dell'aneurisma può essere eseguito tramite craniotomia e ritaglio chirurgico dell'aneurisma o con tecniche endovascolari mediante occlusione dell'aneurisma con piccole bobine di platino.

   Il vasospasmo - il secondo problema - è più difficile da gestire. Un'ipotesi è che lo sviluppo del vasospasmo sia correlato alla quantità di sangue nelle cisterne basali. Pertanto, una possibile strategia cerca di rimuovere il più possibile questo sangue. L'eccessiva rimozione del liquido cerebrospinale (CSF) attraverso un drenaggio ventricolare esterno non riesce a prevenire il vasospasmo e può portare a una maggiore incidenza di dipendenza da shunt postemorragico. La ragione è che dopo l'ESA aneurismatica, il sangue si accumula più densamente nelle cisterne basali e quindi solo il CSF, essendo più leggero, viene drenato dai ventricoli. Come approccio alternativo, si propone l'applicazione di un drenaggio lombare per affrontare la coagulazione del sangue nelle cisterne basali. Tre studi retrospettivi su pazienti dopo SAH aneurismatico, il più recente disponibile solo come abstract, sono stati in grado di stabilire la sicurezza di questo approccio (Klimo et al, Kwon et al, Tizi et al (abstract DGNC 2009)). Uno degli studi completamente pubblicati ha affrontato la profilassi del vasospasmo dopo il taglio chirurgico, mentre l'altro è stato eseguito in pazienti dopo l'avvolgimento endovascolare. Tutti gli studi hanno portato a una marcata diminuzione dell'incidenza di vasospasmo angiografico. Pertanto, è giustificato uno studio prospettico che affronti l'efficacia di questo nuovo approccio terapeutico.

   L'obiettivo dello studio EARLYDRAIN è esaminare l'efficacia dell'applicazione del drenaggio lombare in pazienti con emorragia subaracnoidea acuta da aneurisma cerebrale. L'ipotesi è che l'applicazione precoce del drenaggio lombare dopo SAH aneurismatico porti a una ridotta incidenza di vasospasmo cerebrale, come valutato dall'angiografia a sottrazione digitale, e un risultato migliore, misurato dal punteggio Rankin modificato, a sei mesi.

2. Schema di studio

   I pazienti affetti da ESA aneurismatica sono trattati secondo gli standard internazionali. Il trattamento dell'aneurisma è a discrezione del team neurovascolare che si prende cura di un paziente e non specificato dal protocollo dello studio. Tutti i trattamenti medici vengono eseguiti secondo le linee guida locali e le procedure operative standard.

   Qualsiasi paziente che soddisfi i criteri di inclusione e non violi i criteri di esclusione può partecipare allo studio EARLYDRAIN ed essere randomizzato per ricevere o meno un drenaggio lombare, definendo così i due gruppi distinti LD e NoLD. Per prevenire la rottura prematura dell'aneurisma dovuta a drenaggio accidentale, la randomizzazione allo studio e l'eventuale posizionamento di un drenaggio lombare avviene dopo aver fissato l'aneurisma con il metodo preferito di scelta. Qualsiasi paziente nel gruppo LD riceve un drenaggio lombare durante l'anestesia necessaria per il trattamento dell'aneurisma. Questo deve essere eseguito prima di iniziare la terapia anticoagulante o antipiastrinica, che a volte è giustificata dopo l'avvolgimento endovascolare. Una scansione CCT post-procedurale del cervello viene eseguita entro 24 ore dal trattamento dell'aneurisma. In caso di peggioramento neurologico dopo la procedura, si consiglia vivamente di eseguire la scansione CCT di follow-up il prima possibile.

   Nei pazienti del gruppo LD, il drenaggio del CSF viene avviato tramite LD lentamente e costantemente a una velocità di circa 5 ml all'ora dopo la CCT post-interventistica. Ciò porta a un drenaggio giornaliero pianificato del CSF di circa 120 ml al giorno per via lombare. I pazienti di entrambi i gruppi possono ricevere un ulteriore drenaggio del liquido cerebrospinale tramite un dispositivo ventricolare, se necessario. La quantità di liquido cerebrospinale drenato per via ventricolare è conforme alle esigenze cliniche e non specificata.

   Per facilitare l'accuratezza del drenaggio, i ricercatori principali raccomandano fortemente il controllo regolare del drenaggio ogni due ore e l'interruzione in caso di drenaggio eccessivo. In caso di declino neurologico sospetto correlato al drenaggio lombare, il drenaggio viene chiuso immediatamente e può essere gradualmente riavviato dopo 12-24 ore, dopo aver eseguito una TAC.

   Se la CCT post-procedurale o qualsiasi altra scansione CCT di follow-up mostra l'assenza di cisterne basali o qualsiasi segno di ernia minacciosa, la deviazione del liquor lombare nel gruppo LD non deve essere eseguita. Potrebbe essere ancora fattibile drenare accuratamente il liquor attraverso la via lombare (Tuettenberg et al), ma questo è a discrezione dell'investigatore locale e non raccomandato.

   Nei pazienti che richiedono sedazione e ventilazione meccanica, a causa di compromissione neurologica o altro, è obbligatorio il monitoraggio della pressione intracranica. Questo può essere eseguito secondo la politica locale sia con dispositivi parenchimali che ventricolari. Se la pressione intracranica supera i 20 mmHg, l'ulteriore drenaggio del FCS per via lombare deve essere interrotto fino a quando l'ICP è nuovamente inferiore a 20 mmHg. Un attento drenaggio del FCS attraverso la via lombare può essere ancora fattibile in caso di elevata pressione intracranica (Tuettenberg et al), ma è a discrezione del ricercatore locale.

   Ulteriore neuromonitoraggio con TCD, EEG, ossigenazione del tessuto cerebrale, ossimetria del bulbo giugulare, flusso sanguigno cerebrale regionale, microdialisi o altri dispositivi è a discrezione del centro e secondo le sue linee guida locali. Per quanto possibile, questi dati dovrebbero essere salvati elettronicamente per l'analisi post-hoc.

   Una scansione CCT così come un'angiografia a sottrazione digitale convenzionale, un'angiografia TC o un'angiografia RM per la valutazione del vasospasmo nei vasi più grandi viene eseguita di routine dal 7° al 10° giorno dopo l'emorragia iniziale, indipendentemente dalle condizioni del paziente. In caso di sospetto clinico di vasospasmo, l'angiografia può essere eseguita in qualsiasi momento. Se viene eseguita prima e il paziente non mostra alcun deterioramento clinico in seguito, l'angiografia dal giorno 7 al giorno 10 viene omessa.

   Dopo l'imaging cerebrovascolare dal giorno 7 al giorno 10, o dal giorno 8 in caso di angiografia precedente, il drenaggio lombare del liquido cerebrospinale viene interrotto nel gruppo LD. Può essere perseguito su base clinica, come richiesto.

   Quantità e durata del drenaggio del CSF I pazienti randomizzati al gruppo di drenaggio lombare riceveranno un drenaggio giornaliero di 120 ml di CSF, o 5 ml all'ora per sette giorni. Se per motivi clinici è necessario drenare quantità maggiori di CSF, come nei pazienti con idrocefalo, questo viene preferibilmente eseguito tramite drenaggio ventricolare esterno.

   Si prevede che il drenaggio rimanga in sede fino all'angiografia di controllo dal 7° al 10° giorno dopo l'emorragia iniziale. L'investigatore locale può decidere di rimuovere prima il drenaggio nei pazienti completamente mobilizzati senza necessità clinica di drenaggio del liquido cerebrospinale. Tuttavia, il drenaggio consecutivo non deve essere inferiore a quattro giorni per ottenere un risultato di studio valido. Il drenaggio del LCR lombare può essere prolungato oltre l'angiografia di controllo su richiesta clinica. La quantità di drenaggio del liquido cerebrospinale può quindi essere adattata alle esigenze cliniche e non comporta ulteriori restrizioni.

   I pazienti randomizzati al gruppo di controllo non devono ricevere un drenaggio lombare prima dell'angiografia di controllo pianificata da eseguire dal giorno 7 al giorno 10 dopo l'ESA. Se il paziente sviluppa idrocefalo e inizialmente non è stato posizionato EVD per il drenaggio del liquido cerebrospinale, a discrezione dell'investigatore locale può essere installato un drenaggio lombare. Questi pazienti vengono analizzati nell'analisi intent-to-treat, ma non sono adatti per l'analisi per protocollo.

3. Consenso allo studio

   Il consenso per l'inclusione nello studio è richiesto previa spiegazione e consenso a un trattamento specifico dell'aneurisma. Pertanto, i pazienti in grado di acconsentire al trattamento dell'aneurisma vengono spiegati da soli i dettagli dello studio e possono o meno accettare di partecipare. Se un paziente è incapace di acconsentire al trattamento proposto, il rappresentante legale deve essere informato sulle condizioni delle scelte terapeutiche e, successivamente, sui dettagli dello studio EARLYDRAIN. Un paziente può essere randomizzato se il rappresentante legale dà il consenso informato allo studio, sulla base della presunta volontà del paziente. Se né il paziente è in grado di dare il consenso informato né un rappresentante legale è disponibile in tempo utile, può essere richiesta l'approvazione dello studio a un medico indipendente non coinvolto nel trattamento del paziente né nella sperimentazione. In questi casi di consenso differito, un rappresentante legale deve essere istituito il prima possibile, secondo la legge tedesca. Non appena un rappresentante legale è disponibile e/o il paziente è nuovamente in grado di acconsentire allo studio, gli si deve chiedere di dare il consenso informato. Se il paziente o il suo rappresentante legale rifiuta il consenso dopo l'inclusione su consiglio di un medico indipendente, non è possibile un'ulteriore partecipazione allo studio del paziente. In tal caso, tuttavia, è richiesto al paziente o al suo legale rappresentante di prestare il consenso alla valutazione dei dati già acquisiti.

4. Sicurezza dei drenaggi lombari dopo SAH aneurismatico

   In tutti e tre gli studi retrospettivi, la mortalità era inferiore nel gruppo con drenaggio lombare. Nessuno degli studi retrospettivi menziona complicazioni correlate alla procedura per i drenaggi lombari (Klimo et al, Kwon et al, Tizi et al (abstract alla DGNC 2009)). Nei pazienti con aumento della pressione intracranica, un attento drenaggio lombare del liquido cerebrospinale può essere un possibile trattamento anche in caso di cisterne basali compresse (Tuettenberg et al). Ad oggi, non sono disponibili dati che indichino un aumento del rischio di drenaggio lombare in un ambiente di terapia neurointensiva controllata.

5. Copertura assicurativa

Poiché lo studio EARLYDRAIN mette a confronto due procedure standard di drenaggio del liquido cerebrospinale dopo emorragia subaracnoidea utilizzate nella routine clinica, per eseguire lo studio non è necessaria alcuna assicurazione aggiuntiva del paziente. Le leggi tedesche §§ da 40 a 42 Arzneimittelgesetz o §§ da 20 a 23 Medizinproduktegesetz non sono applicabili. Eventuali ipotetici eventi avversi di entrambi i trattamenti sono coperti dai normali contratti di trattamento che includono la ricerca clinica.