再発/難治性再生不良性貧血患者におけるアレファセプト
再発/難治性再生不良性貧血患者におけるCD2受容体拮抗薬であるAlefaceptの第1/2相試験
再生不良性貧血 (AA) は、汎血球減少症につながる活性化 T リンパ球によって媒介される自己免疫性血液幹細胞疾患です。 疾患に関連する罹患率と死亡率は、治療せずに放置すると 90% に達する可能性があります。 30 年以上にわたり、サイクロスポリン (CsA) と組み合わせた抗胸腺細胞グロブリン (ATG) が標準療法のままです。 しかし、ATG による治療反応はせいぜい 50 ～ 60% で、かなりの数の部分反応があります。 ATG による治療は、重大な毒性と 45% もの高い再発率にも関連しています。 難治性および再発性 AA の予後は依然として不良であるため、難治性および再発性 AA の反応率と寛解期間を改善できる毒性の低い新規免疫抑制剤が必要です。
アレファセプトは、白血球機能抗原-3 (LFA3/CD58) の末端部分とヒト IgG1 の Fc 部分から構成されるヒト組換え二量体融合タンパク質です。 これは、T 細胞の CD2 の競合的阻害によって抗原提示細胞とメモリー T 細胞間の共刺激シグナルを防ぎ、NK 細胞の IgG1 の Fc 部分と FcγIII 間の相互作用によって CD4+ および CD8+ メモリー エフェクター T 細胞の選択的アポトーシスを誘導します。おそらく、T 細胞上の CD2 分子の直接ライゲーションは、その後 T 細胞アゴニスト シグナル伝達の変化をもたらします。 他の T 細胞介在性障害、特に乾癬やステロイド難治性移植片対宿主病 (GVHD) の治療に使用され、副作用は最小限に抑えられています。 ほとんどの患者で致命的な肝移植関連 AA (輸血関連 AA と同様) の場合、Alefacept は、患者が ATG および他の免疫抑制剤に応答しなかった後に寛解を誘発しました。 研究者らは、LFA3-CD2 共刺激経路が AA の免疫病因に重要な役割を果たしており、Alefacept による治療が AA の難治性/再発例の治療に役立つという仮説を立てています。
調査の概要
詳細な説明
目的:
第一目的
- 再発/難治性の再生不良性貧血 (AA) におけるアレファセプトの安全性、忍容性、用量制限毒性 (DLT) を定義すること。
- 完全寛解[CR]および部分寛解(PR)率を含む全奏効率(ORR)を決定することにより、難治性/再発AAにおけるアレファセプトの有効性を評価すること。
副次的な目的
- 再発/難治性AAを伴うアレファセプトに対する反応の予測マーカーを評価し、PNHクローンに対するその効果を評価すること。 主要なリンパ球集団におけるアレファセプトの効果が評価されます。 CD3+ T 細胞、CD3+/CD4+ T 細胞、CD3+/CD8+、CD57+ ナチュラル キラー細胞数、および CD4/CD8 比を含むさまざまな T 細胞集団の絶対数は、フローサイトメトリーによる免疫不全パネルの一部として測定されます。 T 細胞の機能特性は、T 細胞活性化とサイトカイン産生のマーカーを測定することによって評価されます。 アレファセプトによるCD2受容体の飽和が決定される。 占有された CD2 は、インビトロで競合する抗体によって検出されません。 リンパ球内のCD2の発現は、治療開始前と、アレファセプト投与の2週間前および投与後30分ごとに測定されます。 AA 患者における発作性夜間ヘモグロビン尿症 (PNH) クローンの存在は、免疫抑制に対する反応の増加と相関することが示されています 25。
概要: これは非盲検の単一施設研究です。 患者は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、週に 1 回、合計 12 週間、アレファセプトの静脈内投与を受けます。 12週間の治療が完了した後、患者は12週間の観察期間を経ます。 研究の完了後、患者は定期的に追跡されます。 第 1 相試験で定義された用量は、その後の第 2 相試験に使用されます。 スクリーニング時、13週目、24週目、および試験終了時に4回の骨髄生検を行う。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Ohio
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Cleveland、Ohio、アメリカ、44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer institute, Case Comprehensive Cancer Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -プロトコルごとに定義された初期診断時の中等度（mAA）または重度の再生不良性貧血（sAA）の診断基準を満たしている。
- sAA の既往歴のある患者は、ATG/CsA による治療後少なくとも 3 か月間は不完全な反応があったか、治療に対する最初の反応の後に再発している必要があります。
- -患者は、シクロスポリンまたはその他のT細胞免疫抑制剤を投与されてはなりません 研究への参加から4週間以内。
-患者は、以下に定義されている臓器機能を持っている必要があります。
- 総ビリルビンは施設内の正常範囲内 (NV: 0.0-1.5 mg/dL)
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2.5 X 通常の AST の制度上の上限 (NV: 7-40 U/L); ALT (NV: 男性 5-50 U/L; 女性 0-45 U/L)
- クレアチニンは施設内の正常範囲内 (NV: 18 歳 0.4-1.3 mg/dL; 19～99歳 0.7～1.4 mg/dL) または
- クレアチニンクリアランス >60 mL/分/1.73 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルの患者の場合は m2。
- 登録時の末梢血カウントには、次の少なくとも 1 つが含まれている必要があります。
- 出産の可能性のある女性と男性は、プロトコルごとに定義された適切な避妊法を使用することに同意する必要があります。
- -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
除外基準:
- 患者は、研究登録から4週間以内に他の治験薬（造血成長因子以外）を受けていない可能性があります。
- -アレファセプトと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
- -急性骨髄性白血病（AML）、骨髄異形成症候群（MDS）、ファンコニ貧血、先天性角化異常症（DC）またはAAの他の遺伝性形態の現在の診断。
- 真のインフォームドコンセントを与える能力を損なう精神障害、依存症、またはその他の障害。
- 年齢 <18 歳。
- ECOGパフォーマンスステータス> 2（カルノフスキー<60％、付録Aを参照）。
- -過去2年以内の非黒色腫皮膚がん以外の悪性腫瘍。
- -進行中または活動性の感染症（IV抗生物質を必要とする制御されていない感染症、侵襲性真菌感染症および進行性CMVウイルス血症と定義）、症候性うっ血性心不全（NYHクラスIIIおよびIV）、不安定狭心症、または心臓不整脈。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- -併用抗レトロウイルス療法を受けているHIV陽性患者。
- -以前に全身化学療法および/または放射線療法を受けた患者。
- -以前に同種造血幹細胞移植を受けた患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アレファセプト
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用量漸増スケジュール レベル -1 5mg IV 週 1 回 レベル 1 7.5 mg を週 1 回静注 レベル2 10mgを週1回静注 レベル 3 12.5 mg を週 1 回静注
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最大耐量 (MTD) の決定として、用量制限毒性 (DLT) の数を測定します。
時間枠：12週間ごと
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投薬コホートには、(コホート-1= 毎週 5 mg IV、コホート 1= 毎週 7.5 mg IV、コホート 2= 毎週 10 mg IV、およびコホート 3= 毎週 12.5 mg IV) が含まれます。
MTD は、最小の毒性で最大の有効性を持つ用量レベルとして定義されます。
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12週間ごと
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完全寛解[CR]および部分寛解(PR)率を含む全奏効率(ORR)を決定することにより、難治性/再発AAにおけるアレファセプトの有効性を評価すること。
時間枠：12週間ごと
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12週間ごと
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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血液サンプルを分析して、再発/難治性AAを伴うAlefaceptに対する反応の予測マーカーを評価し、PNHクローンに対するその効果を評価します。
時間枠：最初の 4 週間は 2 週間ごと、その後は毎月
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最初の 4 週間は 2 週間ごと、その後は毎月
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Ramon V. Tiu, M.D.、Cleveland Clinic Taussig Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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