Alefacept hos patienter med återfall/refraktär aplastisk anemi
En fas 1/2-studie av Alefacept, en CD2-receptorantagonist hos patienter med återfall/refraktär aplastisk anemi
Aplastisk anemi (AA) är en autoimmun hematologisk stamcellssjukdom som förmedlas av aktiverade T-lymfocyter som leder till pancytopeni. Den sjukdomsrelaterade sjukligheten och dödligheten om den lämnas obehandlad kan närma sig 90 %. I över 30 år har antitymocytglobulin (ATG) i kombination med ciklosporin (CsA) varit standardterapi. Behandlingssvaret med ATG är dock i bästa fall mellan 50-60 % med ett ansenligt antal partiella svar. Behandling med ATG är också förknippad med betydande toxicitet och hög återfallsfrekvens som kan vara så hög som 45 %. Eftersom prognosen för refraktär och recidiverande AA fortfarande är dålig, finns det ett behov av mindre toxiska nya immunsuppressiva medel som kan förbättra svarshastigheter och remissionsvaraktighet vid refraktär och recidiverande AA.
Alefacept är ett humant rekombinant dimert fusionsprotein som består av den terminala delen av leukocytfungerande antigen-3 (LFA3/CD58) och Fc-delen av humant IgG1. Det förhindrar samstimulerande signaler mellan antigenpresenterande celler och minnes-T-celler genom kompetitiv hämning av CD2 i T-celler, inducerar selektiv apoptos av CD4+ och CD8+ minneseffektor-T-celler genom interaktion mellan Fc-delen av IgG1 och FcyIII i NK-celler, och möjligen direkt ligering av CD2-molekyler på T-celler som därefter resulterar i förändringen i T-cells agonistsignalering. Det har använts framgångsrikt vid behandling av andra T-cellsmedierade sjukdomar, särskilt psoriasis och steroid refraktär transplantat mot värdsjukdom (GVHD) med minimala biverkningar. I ett fall av levertransplantationsassocierad AA (liknande transfusionsassocierad AA) som är dödlig hos de flesta patienter, inducerade Alefacept remission efter att patienten inte svarat på ATG och andra immunsuppressiva medel. Utredarna antar att den samstimulerande vägen LFA3-CD2 spelar en viktig roll i immunpatogenesen av AA och behandling med Alefacept kan hjälpa till att behandla refraktära/återfallande fall av AA.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
MÅL:
Huvudmål
- För att definiera säkerhet, tolerabilitet, dosbegränsande toxicitet (DLT), av alefacept vid återfall/refraktär aplastisk anemi (AA).
- Att utvärdera effektiviteten av alefacept vid refraktär/relapserad AA genom att bestämma totala svarsfrekvenser (ORR) som inkluderar fullständig remission [CR] och partiell remission (PR).
Sekundärt mål
- Att utvärdera för prediktiva markörer för svar på Alefacept med återfall/refraktär AA och utvärdera dess effekt på PNH-klonen. Effekterna av alefacept i större populationer av lymfocyter kommer att utvärderas. Det absoluta antalet olika T-cellspopulationer inklusive CD3+ T-celler, CD3+/CD4+ T-celler, CD3+/CD8+, CD57+ naturliga mördarceller och CD4/CD8-förhållande kommer att mätas som en del av en immunbristpanel genom flödescytometri. T-cellers funktionella egenskaper kommer att utvärderas genom att mäta markörer för T-cellsaktivering och cytokinproduktion. Mättnaden av CD2-receptorer med alefacept kommer att bestämmas. Upptagen CD2 kommer inte att kunna detekteras av konkurrerande antikroppar in vitro. Uttrycket av CD2 i lymfocyter kommer att mätas före behandlingsstart och varannan vecka före och 30 minuter efter administrering av alefacept. Förekomsten av en paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH)-klon hos patienter med AA har visat sig korrelera med ökat svar på immunsuppression25.
SAMMANFATTNING: Detta är en öppen undersökning med ett enda centrum. Patienterna kommer att få intravenöst Alefacept en gång i veckan i totalt 12 veckor i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Efter avslutad 12 veckors behandling kommer patienterna att gå igenom en 12 veckors observationsperiod. Efter avslutad studie kommer patienter att följas regelbundet. Den dos som definieras i fas 1-studien kommer att användas för den efterföljande fas 2-studien. Fyra benmärgsbiopsier kommer att tas vid screening, vecka 13, vecka 24 och slutet av studien.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Förenta staterna, 44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer institute, Case Comprehensive Cancer Center
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Uppfyllda kriterier för diagnos av antingen måttlig (mAA) eller svår aplastisk anemi (sAA) vid tidpunkten för initial diagnos definierad enligt protokoll.
- Patienter med sAA i anamnesen måste ha haft ett ofullständigt svar minst 3 månader efter behandling med ATG/CsA, eller så måste de ha fått återfall efter ett initialt svar på behandlingen.
- Patienten får inte få något ciklosporin eller något annat immunsuppressivt medel för T-celler inom 4 veckor efter att studien påbörjades.
Patienter måste ha organfunktion enligt definitionen nedan:
- totalt bilirubin inom normala institutionella gränser (NV: 0,0-1,5 mg/dL)
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institutionell övre gräns för normal AST (NV: 7-40 U/L); ALT (NV: Man 5-50 U/L; Kvinna 0-45 U/L)
- kreatinin inom normala institutionella gränser (NV: Ålder 18 0,4-1,3 mg/dL; 19-99 år 0,7-1,4 mg/dL) ELLER
- kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal.
- Perifert blodvärde vid tidpunkten för registreringen måste inkludera minst ett av följande: Hgb <9 g/dL eller röda blodkroppar (RBC) transfusionsberoende, ANC <1000/µl eller trombocytantal på <60 000/µL.
- Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel enligt protokoll.
- Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
Exklusions kriterier:
- Patienter kanske inte får några andra prövningsmedel (förutom hematopoetiska tillväxtfaktorer) inom 4 veckor efter att studien påbörjades.
- Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som Alefacept.
- Aktuell diagnos av akut myeloid leukemi (AML), myelodysplastiska syndrom (MDS), Fanconis anemi, Dyskeratosis Congenita (DC) eller andra ärftliga former av AA.
- Psykiatrisk, beroendeframkallande eller någon annan störning som äventyrar förmågan att ge ett verkligt informerat samtycke.
- Ålder <18 år.
- ECOG-prestandastatus >2 (Karnofsky <60 %, se Appendix A).
- Andra maligniteter än icke-melanom hudcancer under de senaste 2 åren.
- Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion (definierad som okontrollerad infektion som kräver IV-antibiotika, invasiv svampinfektion och progressiv CMV-viremi), symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYH klass III och IV), instabil angina pectoris eller hjärt arytmi.
- Gravida eller ammande kvinnor.
- HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi.
- Patienter som tidigare har fått systemisk kemoterapi och/eller strålbehandling.
- Patienter som tidigare genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Alefacept
|
Doseskaleringsschema Nivå -1 5 mg IV en gång i veckan Nivå 1 7,5 mg IV en gång i veckan Nivå 2 10 mg IV en gång i veckan Nivå 3 12,5 mg IV en gång i veckan
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Att mäta antalet dosbegränsande toxiciteter (DLT) som en bestämning av den maximala tolererbara dosen (MTD).
Tidsram: Var 12:e vecka
|
Doseringskohorterna inkluderar (Kohort -1= 5 mg IV per vecka, Kohort 1= 7,5 mg IV per vecka, Kohort 2= 10 mg IV per vecka och Kohort 3= 12,5 mg IV per vecka).
MTD kommer att definieras som den dosnivå som har maximal effektivitet med minimal toxicitet.
|
Var 12:e vecka
|
|
Att utvärdera effektiviteten av alefacept vid refraktär/relapserad AA genom att bestämma totala svarsfrekvenser (ORR) som inkluderar fullständig remission [CR] och partiell remission (PR).
Tidsram: Var 12:e vecka
|
Var 12:e vecka
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Att analysera blodprover för att utvärdera för prediktiva markörer för svar på Alefacept med återfall/refraktär AA och utvärdera dess effekt på PNH-klonen.
Tidsram: Varannan vecka under de första fyra veckorna, sedan varje månad efter det
|
Varannan vecka under de första fyra veckorna, sedan varje månad efter det
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Ramon V. Tiu, M.D., Cleveland Clinic Taussig Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- CASE5Z10
- CASE 5Z10 (Annan identifierare: Case Comprehensive Cancer Center)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .