재발성/불응성 재생불량성 빈혈 환자의 알레파셉트
재발성/불응성 재생불량성 빈혈 환자의 CD2 수용체 길항제인 Alefacept의 1/2상 연구
재생불량성 빈혈(AA)은 범혈구감소증을 유발하는 활성화된 T 림프구에 의해 매개되는 자가면역 혈액 줄기세포 질환입니다. 치료하지 않고 방치하면 질병 관련 이환율과 사망률이 90%에 달할 수 있습니다. 30년 이상 동안 사이클로스포린(CsA)과 병용한 항흉선세포 글로불린(ATG)이 표준 요법으로 남아 있습니다. 그러나 ATG를 사용한 치료 반응은 기껏해야 50-60% 사이이며 상당한 수의 부분 반응이 있습니다. ATG 치료는 또한 상당한 독성과 45%에 이르는 높은 재발률과 관련이 있습니다. 불응성 및 재발성 AA의 예후가 여전히 좋지 않기 때문에 불응성 및 재발성 AA에서 반응률 및 관해 기간을 개선할 수 있는 덜 독성인 신규 면역억제제가 필요합니다.
Alefacept는 백혈구 기능 항원-3(LFA3/CD58)의 말단 부분과 인간 IgG1의 Fc 부분으로 구성된 인간 재조합 이합체 융합 단백질입니다. T 세포에서 CD2의 경쟁적 억제에 의해 항원 제시 세포와 기억 T 세포 사이의 공동 자극 신호를 방지하고, NK 세포에서 IgG1의 Fc 부분과 FcγIII 사이의 상호작용에 의해 CD4+ 및 CD8+ 기억 효과기 T 세포의 선택적 세포사멸을 유도하고, T 세포에 대한 CD2 분자의 직접적인 결찰은 이후에 T 세포 작용제 신호 전달의 변경을 초래합니다. 다른 T 세포 매개 장애, 특히 건선 및 스테로이드 불응성 이식편대숙주병(GVHD)의 치료에 최소한의 부작용으로 성공적으로 사용되었습니다. 대부분의 환자에게 치명적인 간 이식 관련 AA(수혈 관련 AA와 유사)의 경우 Alefacept는 환자가 ATG 및 기타 면역억제제에 반응하지 않은 후 관해를 유도했습니다. 연구자들은 LFA3-CD2 동시자극 경로가 AA의 면역 병인에 중요한 역할을 하고 Alefacept로 치료하면 AA의 난치성/재발 사례를 치료하는 데 도움이 될 수 있다고 가정합니다.
연구 개요
상세 설명
목표:
주요 목표
- 재발성/불응성 재생불량성 빈혈(AA)에서 알레파셉트의 안전성, 내약성, 용량 제한 독성(DLT)을 정의합니다.
- 완전 관해[CR] 및 부분 관해(PR) 비율을 포함하는 전체 반응률(ORR)을 결정하여 난치성/재발성 AA에서 알레파셉트의 효능을 평가합니다.
보조 목표
- 재발성/불응성 AA가 있는 Alefacept에 대한 반응에 대한 예측 마커를 평가하고 PNH 클론에 미치는 영향을 평가합니다. 림프구의 주요 집단에서 알레파셉트의 효과가 평가될 것입니다. CD3+ T 세포, CD3+/CD4+ T 세포, CD3+/CD8+, CD57+ 자연 살해 세포 수 및 CD4/CD8 비율을 포함한 다양한 T 세포 집단의 절대 수는 유세포 분석에 의한 면역결핍 패널의 일부로 측정됩니다. T 세포의 기능적 특성은 T 세포 활성화 및 사이토카인 생산의 마커를 측정하여 평가됩니다. alefacept로 CD2 수용체의 포화도를 결정합니다. 점유된 CD2는 시험관 내에서 경쟁 항체에 의해 검출되지 않습니다. 림프구 내 CD2의 발현은 요법 개시 전 및 알레파셉트 투여 전 및 투여 후 2주마다 측정될 것이다. AA 환자에서 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) 클론의 존재는 면역억제에 대한 증가된 반응과 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다25.
개요: 이것은 오픈 라벨, 단일 센터 연구입니다. 환자는 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없는 상태에서 총 12주 동안 주 1회 알레파셉트 정맥주사를 받게 됩니다. 12주 치료 완료 후 환자는 12주 관찰 기간을 거칩니다. 연구 완료 후, 환자는 주기적으로 추적될 것입니다. 1상 연구에서 정의된 용량은 후속 2상 연구에 사용될 것입니다. 4개의 골수 생검은 스크리닝, 13주, 24주 및 연구 종료 시에 수행될 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Ohio
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Cleveland, Ohio, 미국, 44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer institute, Case Comprehensive Cancer Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 프로토콜에 따라 정의된 초기 진단 당시 중등도(mAA) 또는 중증 재생불량성 빈혈(sAA) 진단 기준 충족.
- sAA 병력이 있는 환자는 ATG/CsA로 치료한 후 최소 3개월 동안 불완전한 반응을 보이거나 치료에 대한 초기 반응 후 재발했어야 합니다.
- 환자는 연구 시작 4주 이내에 사이클로스포린 또는 기타 T 세포 면역억제제를 투여받지 않아야 합니다.
환자는 아래 정의된 장기 기능을 가지고 있어야 합니다.
- 정상 기관 한계 내 총 빌리루빈(NV: 0.0-1.5 mg/dL)
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2.5 X 정상 AST의 기관 상한(NV: 7-40 U/L); ALT(NV: 남성 5-50 U/L; 여성 0-45 U/L)
- 정상적인 기관 한계 내 크레아티닌(NV: 18세 0.4-1.3 mg/dL; 19-99세 0.7-1.4 mg/dL) 또는
- 크레아티닌 청소율 >60mL/분/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m2.
- 등록 시 말초 혈구 수는 다음 중 적어도 하나를 포함해야 합니다: Hgb <9 g/dL 또는 적혈구(RBC) 수혈 의존성, ANC <1000/µl 또는 <60,000/µL의 혈소판 수.
- 가임 여성과 남성은 프로토콜에 정의된 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
- 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.
제외 기준:
- 환자는 연구 시작 4주 이내에 다른 조사 제제(조혈 성장 인자 제외)를 투여받지 않을 수 있습니다.
- 알레파셉트와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
- 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), Fanconi 빈혈, 선천성 각화이상증(DC) 또는 기타 유전성 AA의 현재 진단.
- 진정으로 정보에 입각한 동의를 제공하는 능력을 손상시키는 정신과적, 중독성 또는 기타 장애.
- 연령 <18세.
- ECOG 수행 상태 >2(Karnofsky <60%, 부록 A 참조).
- 지난 2년 이내의 비흑색종 피부암 이외의 악성 종양.
- 진행 중이거나 활동성 감염(IV 항생제가 필요한 통제되지 않은 감염, 침습성 진균 감염 및 진행성 CMV 바이러스혈증으로 정의됨), 증후성 울혈성 심부전(NYH 클래스 III 및 IV), 불안정 협심증 또는 심장 부정맥.
- 임신 또는 모유 수유 여성.
- 조합 항 레트로 바이러스 요법에 HIV 양성 환자.
- 이전에 전신 화학 요법 및/또는 방사선 요법을 받은 환자.
- 이전에 동종 조혈모세포 이식을 받은 환자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 알레파셉트
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용량 증량 일정 레벨 -1 매주 1회 5mg IV 레벨 1 매주 1회 7.5mg IV 레벨 2 매주 1회 10mg IV 레벨 3 매주 1회 12.5mg IV
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최대 허용 용량(MTD)의 결정으로 용량 제한 독성(DLT)의 수를 측정합니다.
기간: 12주마다
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투약 코호트는 (코호트 -1 = 매주 5 mg IV, 코호트 1 = 매주 7.5 mg IV, 코호트 2 = 매주 10 mg IV, 및 코호트 3 = 매주 12.5 mg IV)를 포함한다.
MTD는 최소한의 독성으로 최대 효과를 갖는 용량 수준으로 정의됩니다.
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12주마다
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완전 관해[CR] 및 부분 관해(PR) 비율을 포함하는 전체 반응률(ORR)을 결정하여 난치성/재발성 AA에서 알레파셉트의 효능을 평가합니다.
기간: 12주마다
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12주마다
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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재발성/불응성 AA가 있는 Alefacept에 대한 반응에 대한 예측 마커를 평가하고 PNH 클론에 미치는 영향을 평가하기 위해 신체 샘플을 분석합니다.
기간: 처음 4주 동안은 2주마다, 그 이후에는 매월
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처음 4주 동안은 2주마다, 그 이후에는 매월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Ramon V. Tiu, M.D., Cleveland Clinic Taussig Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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알레파셉트에 대한 임상 시험
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Massachusetts General HospitalBrigham and Women's Hospital; Stanford University; Biogen종료됨