Alefacept kiújult/refrakter aplasztikus anémiában szenvedő betegeknél
Az alefacept, a CD2 receptor antagonista 1/2 fázisú vizsgálata visszaeső/refrakter aplasztikus anémiában szenvedő betegeknél
Az aplasztikus anémia (AA) egy autoimmun hematológiai őssejt-betegség, amelyet aktivált T-limfociták közvetítenek, és pancitopéniához vezet. A betegséggel összefüggő morbiditás és mortalitás, ha nem kezelik, megközelítheti a 90%-ot. Több mint 30 éve az anti-timocita globulin (ATG) ciklosporinnal (CsA) kombinálva továbbra is a standard terápia. Az ATG-vel végzett kezelésre adott válasz azonban a legjobb esetben 50-60% közötti, jelentős számú részleges válasz mellett. Az ATG-kezelés jelentős toxicitással és magas, akár 45%-os relapszusaránnyal is jár. Mivel a refrakter és a relapszusos AA prognózisa továbbra is rossz, kevésbé toxikus új immunszuppresszív szerekre van szükség, amelyek javíthatják a válaszarányt és a remisszió időtartamát refrakter és relapszusos AA esetén.
Az alefacept egy humán rekombináns dimer fúziós fehérje, amely a leukocita funkcionáló antigén-3 (LFA3/CD58) terminális részéből és a humán IgG1 Fc részéből áll. Megakadályozza az antigénprezentáló sejtek és a memória T-sejtek közötti kostimulációs jeleket a CD2 kompetitív gátlásával T-sejtekben, a CD4+ és CD8+ memória effektor T-sejtek szelektív apoptózisát indukálja az IgG1 Fc része és az NK-sejtekben az FcyIII közötti kölcsönhatás révén, és esetleg CD2-molekulák közvetlen ligálása T-sejteken, ami ezt követően a T-sejt-agonista jelátvitel megváltozását eredményezi. Sikeresen alkalmazták más T-sejtek által közvetített rendellenességek, különösen a pikkelysömör és a szteroid refrakter graft versus host betegség (GVHD) kezelésében, minimális mellékhatással. Májtranszplantációhoz kapcsolódó AA esetében (hasonlóan a transzfúzióval összefüggő AA-hoz), amely a legtöbb betegnél halálos kimenetelű, az Alefacept remissziót váltott ki, miután a beteg nem reagált az ATG-re és más immunszuppresszánsokra. A kutatók azt feltételezik, hogy az LFA3-CD2 kostimulációs útvonal fontos szerepet játszik az AA immunpatogenezisében, és az Alefacept-kezelés segíthet a refrakter/relapszusos AA esetek kezelésében.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
CÉLKITŰZÉSEK:
Az elsődleges célkítűzés
- Az alefacept biztonságosságának, tolerálhatóságának és dóziskorlátozó toxicitásának (DLT) meghatározása relapszusos/refrakter aplasztikus anémiában (AA).
- Az alefacept hatékonyságának értékelése refrakter/relapszusos AA-ban az általános válaszarány (ORR) meghatározásával, amely magában foglalja a teljes remisszió [CR] és a részleges remisszió (PR) arányát.
Másodlagos cél
- A relapszusos/refrakter AA-val járó Alefaceptre adott válasz prediktív markereinek értékelése és a PNH-klónra gyakorolt hatás értékelése. Az alefacept hatásait a limfocita fő populációira értékelni fogják. A különböző T-sejt-populációk, köztük a CD3+ T-sejtek, CD3+/CD4+ T-sejtek, CD3+/CD8+, CD57+ természetes ölősejtek számának és CD4/CD8-arányának abszolút számát az immunhiányos panel részeként mérjük áramlási citometriával. A T-sejtek funkcionális tulajdonságait a T-sejt-aktiváció és a citokintermelés markereinek mérésével értékeljük. Meg kell határozni a CD2 receptorok alefacepttel való telítettségét. Az elfoglalt CD2 nem lesz kimutatható a versengő antitesttel in vitro. A CD2 expresszióját a limfocitákon belül a terápia megkezdése előtt, valamint az alefacept beadása előtt 2 hetente és utána 30 perccel mérjük. A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (PNH) klón jelenléte AA-ban szenvedő betegekben korrelál az immunszuppresszióra adott fokozott válaszreakcióval25.
VÁZLAT: Ez egy nyílt elnevezésű, egyközpontú tanulmány. A betegek hetente egyszer intravénás Alefacept-et kapnak összesen 12 héten keresztül, a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás hiányában. A 12 hetes kezelés befejezése után a betegek 12 hetes megfigyelési időszakon mennek keresztül. A vizsgálat befejezése után a betegeket rendszeresen ellenőrizni fogják. Az 1. fázisú vizsgálatban meghatározott dózist használják fel a következő 2. fázisú vizsgálathoz. Négy csontvelő-biopsziát vesznek a szűréskor, a 13. héten, a 24. héten és a vizsgálat végén.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Egyesült Államok, 44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Case Comprehensive Cancer Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- A mérsékelt (mAA) vagy súlyos aplasztikus anémia (sAA) diagnosztizálására vonatkozó kritériumok teljesítése a kezdeti diagnózis idején, a protokoll szerint meghatározott.
- Az anamnézisben szereplő sAA-s betegnek legalább 3 hónappal az ATG/CsA-kezelést követően hiányos válaszreakciónak kell lennie, vagy a kezelésre adott kezdeti választ követően visszaesett.
- A vizsgálatba való belépéstől számított 4 héten belül a beteg nem kaphat ciklosporint vagy más T-sejtes immunszuppresszív szert.
A betegeknek az alábbiakban meghatározott szervfunkciókkal kell rendelkezniük:
- összbilirubin a normál intézményi határokon belül (NV: 0,0-1,5 mg/dl)
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5-szerese a normál AST intézményi felső határának (NV: 7-40 U/L); ALT (NV: Férfi 5-50 U/L; Nő 0-45 U/L)
- kreatinin a normál intézményi határokon belül (NV: 18 éves kor 0,4-1,3 mg/dl; 19-99 évesek 0,7-1,4 mg/dl) VAGY
- kreatinin-clearance >60 ml/perc/1,73 m2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.
- A beiratkozáskor a perifériás vérképnek tartalmaznia kell legalább egyet az alábbiak közül: Hgb <9 g/dl vagy vörösvérsejt-transzfúzió-függőség, ANC <1000/µl, vagy thrombocytaszám <60 000/µL.
- A fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a protokollban meghatározott megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásában.
- Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
Kizárási kritériumok:
- Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak semmilyen más vizsgálati szert (a vérképző növekedési faktorokon kívül) a vizsgálatba való belépéstől számított 4 héten belül.
- Az Alefacepthez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
- Az akut myeloid leukémia (AML), a myelodysplasiás szindrómák (MDS), a Fanconi-féle vérszegénység, a veleszületett dyskeratosis (DC) vagy az AA egyéb örökletes formáinak jelenlegi diagnózisa.
- Pszichiátriai, addiktív vagy bármilyen más rendellenesség, amely veszélyezteti a valóban tájékozott beleegyezés megadásának képességét.
- Életkor <18 év.
- Az ECOG teljesítmény állapota >2 (Karnofsky <60%, lásd A függeléket).
- A nem melanómás bőrráktól eltérő rosszindulatú daganatok az elmúlt 2 évben.
- Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést (a definíció szerint: kontrollálatlan fertőzés, amely IV antibiotikumot igényel, invazív gombás fertőzés és progresszív CMV virémia), tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (NYH III. és IV. osztály), instabil angina pectoris vagy szívbetegség szívritmuszavar.
- Terhes vagy szoptató nők.
- HIV-pozitív betegek kombinált antiretrovirális terápiában.
- Olyan betegek, akik korábban szisztémás kemoterápiában és/vagy sugárterápiában részesültek.
- Olyan betegek, akik korábban allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción estek át.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Alefacept
|
Dózisemelési ütemterv Szint -1 5 mg IV hetente egyszer 1. szint 7,5 mg IV hetente egyszer 2. szint 10 mg IV hetente egyszer 3. szint 12,5 mg IV hetente egyszer
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A dóziskorlátozó toxicitások (DLT-k) számának mérése a maximális tolerálható dózis (MTD) meghatározásaként.
Időkeret: 12 hetente
|
Az adagolási kohorsz a következőket tartalmazza (-1. kohorsz = 5 mg IV hetente, 1. kohorsz = 7,5 mg IV hetente, 2. kohorsz = 10 mg IV hetente és 3. Kohorsz = 12,5 mg IV Hetente).
Az MTD az a dózisszint, amely maximális hatékonysággal rendelkezik minimális toxicitás mellett.
|
12 hetente
|
|
Az alefacept hatékonyságának értékelése refrakter/relapszusos AA-ban az általános válaszarány (ORR) meghatározásával, amely magában foglalja a teljes remisszió [CR] és a részleges remisszió (PR) arányát.
Időkeret: 12 hetente
|
12 hetente
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
Bood minták elemzése, hogy kiértékeljük a prediktív markereket az Alefaceptre adott válaszreakcióra relapszusos/refrakter AA-val, és értékeljük a PNH klónra gyakorolt hatását.
Időkeret: Az első 4 hétben 2 hetente, utána havonta
|
Az első 4 hétben 2 hetente, utána havonta
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Ramon V. Tiu, M.D., Cleveland Clinic Taussig Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- CASE5Z10
- CASE 5Z10 (Egyéb azonosító: Case Comprehensive Cancer Center)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .