Aléfacept chez les patients atteints d'anémie aplasique récidivante/réfractaire
Une étude de phase 1/2 sur l'alefacept, un antagoniste des récepteurs CD2 chez des patients atteints d'anémie aplasique récidivante/réfractaire
L'anémie aplasique (AA) est une maladie auto-immune des cellules souches hématologiques médiée par les lymphocytes T activés qui entraîne une pancytopénie. La morbidité et la mortalité liées à la maladie, si elles ne sont pas traitées, peuvent approcher les 90 %. Depuis plus de 30 ans, la globuline anti-thymocyte (ATG) associée à la ciclosporine (CsA) reste le traitement de référence. Cependant, la réponse au traitement avec l'ATG est au mieux comprise entre 50 et 60 % avec un nombre important de réponses partielles. Le traitement par ATG est également associé à une toxicité importante et à un taux de rechute élevé pouvant atteindre 45 %. Étant donné que le pronostic des AA réfractaires et en rechute reste médiocre, il existe un besoin pour de nouveaux agents immunosuppresseurs moins toxiques qui peuvent améliorer les taux de réponse et la durée de rémission des AA réfractaires et en rechute.
L'alefacept est une protéine de fusion dimérique recombinante humaine composée de la partie terminale de l'antigène 3 fonctionnant leucocytaire (LFA3/CD58) et de la partie Fc de l'IgG1 humaine. Il empêche les signaux de co-stimulation entre les cellules présentatrices d'antigène et les lymphocytes T mémoire par inhibition compétitive du CD2 dans les lymphocytes T, induit l'apoptose sélective des lymphocytes T effecteurs mémoire CD4+ et CD8+ par interaction entre la partie Fc de l'IgG1 et le FcyIII dans les cellules NK, et éventuellement la ligature directe des molécules CD2 sur les lymphocytes T, ce qui entraîne par la suite l'altération de la signalisation des agonistes des lymphocytes T. Il a été utilisé avec succès dans le traitement d'autres troubles médiés par les lymphocytes T, en particulier le psoriasis et la maladie du greffon contre l'hôte réfractaire aux stéroïdes (GVHD) avec des effets secondaires minimes. Dans un cas d'AA associé à une greffe du foie (similaire à l'AA associé à une transfusion) qui est fatal chez la plupart des patients, l'alefacept a induit une rémission après que le patient n'ait pas répondu à l'ATG et à d'autres immunosuppresseurs. Les chercheurs émettent l'hypothèse que la voie de co-stimulation LFA3-CD2 joue un rôle important dans la pathogenèse immunitaire de l'AA et que le traitement par Alefacept peut aider à traiter les cas d'AA réfractaires/en rechute.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
OBJECTIFS:
Objectif principal
- Définir l'innocuité, la tolérabilité et les toxicités limitant la dose (DLT) de l'alefacept dans l'anémie aplasique (AA) récidivante/réfractaire.
- Évaluer l'efficacité de l'alefacept dans les AA réfractaires/en rechute en déterminant les taux de réponse globale (ORR) qui comprennent les taux de rémission complète [RC] et de rémission partielle (RP).
Objectif secondaire
- Évaluer les marqueurs prédictifs de la réponse à l'alefacept avec AA récidivant/réfractaire et évaluer son effet sur le clone HPN. Les effets de l'alefacept dans les principales populations de lymphocytes seront évalués. Les nombres absolus de diverses populations de lymphocytes T, y compris les lymphocytes T CD3+, les lymphocytes T CD3+/CD4+, le nombre de cellules tueuses naturelles CD3+/CD8+, CD57+ et le rapport CD4/CD8 seront mesurés dans le cadre d'un panel d'immunodéficience par cytométrie en flux. Les propriétés fonctionnelles des lymphocytes T seront évaluées en mesurant des marqueurs d'activation des lymphocytes T et de production de cytokines. La saturation des récepteurs CD2 avec l'alefacept sera déterminée. Le CD2 occupé ne sera pas détectable par les anticorps concurrents in vitro. L'expression de CD2 dans les lymphocytes sera mesurée avant le début du traitement et toutes les 2 semaines avant et 30 minutes après l'administration d'alefacept. Il a été démontré que la présence d'un clone d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) chez les patients atteints d'AA est corrélée à une réponse accrue à l'immunosuppression25.
APERÇU : Il s'agit d'une étude ouverte monocentrique. Les patients recevront de l'alefacept par voie intraveineuse une fois par semaine pendant un total de 12 semaines en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Après la fin du traitement de 12 semaines, les patients passeront par une période d'observation de 12 semaines. Après la fin de l'étude, les patients seront suivis périodiquement. La dose définie dans l'étude de phase 1 sera utilisée pour l'étude de phase 2 ultérieure. Quatre biopsies de la moelle osseuse seront prises lors du dépistage, la semaine 13, la semaine 24 et la fin de l'étude.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Ohio
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Case Comprehensive Cancer Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Critères remplis pour le diagnostic d'anémie aplasique modérée (mAA) ou sévère (sAA) au moment du diagnostic initial défini par le protocole.
- Le patient ayant des antécédents d'AAs doit avoir eu une réponse incomplète au moins 3 mois après le traitement par ATG/CsA, ou il doit avoir rechuté après une réponse initiale au traitement.
- Le patient ne doit pas recevoir de cyclosporine ou tout autre agent immunosuppresseur des lymphocytes T dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude.
Les patients doivent avoir une fonction organique telle que définie ci-dessous :
- bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales (NV : 0,0-1,5 mg/dL)
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X limite supérieure institutionnelle de l'AST normal (NV : 7-40 U/L) ; ALT (NV : Homme 5-50 U/L ; Femme 0-45 U/L)
- créatinine dans les limites institutionnelles normales (NV : 18 ans 0,4-1,3 mg/dl ; 19-99 ans 0,7-1,4 mg/dL) OU
- clairance de la créatinine > 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
- Les numérations globulaires périphériques au moment de l'inscription doivent inclure au moins l'un des éléments suivants : Hb <9 g/dL ou dépendance à la transfusion de globules rouges (GR), ANC <1000/µl ou numération plaquettaire <60 000/µL.
- Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent s'engager à utiliser une contraception adéquate définie par protocole.
- Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude.
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'alefacept.
- Diagnostic actuel de leucémie myéloïde aiguë (LMA), de syndromes myélodysplasiques (SMD), d'anémie de Fanconi, de dyskératose congénitale (DC) ou d'autres formes héréditaires d'AA.
- Trouble psychiatrique, addictif ou tout autre trouble qui compromet la capacité de donner un consentement véritablement éclairé.
- Âge <18 ans.
- Statut de performance ECOG > 2 (Karnofsky < 60 %, voir Annexe A).
- Malignité autre que le cancer de la peau non mélanique au cours des 2 dernières années.
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active (définie comme une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV, une infection fongique invasive et une virémie à CMV progressive), une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYH classes III et IV), une angine de poitrine instable ou une maladie cardiaque arythmie.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné.
- Patients ayant déjà reçu une chimiothérapie systémique et/ou une radiothérapie.
- Patients ayant déjà subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Aléfacept
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Calendrier d'escalade de dose Niveau -1 5 mg IV une fois par semaine Niveau 1 7,5 mg IV une fois par semaine Niveau 2 10 mg IV une fois par semaine Niveau 3 12,5 mg IV une fois par semaine
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Mesurer le nombre de toxicités limitant la dose (DLT) en tant que détermination de la dose maximale tolérable (DMT).
Délai: Toutes les 12 semaines
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Les cohortes de dosage comprennent (Cohorte -1 = 5 mg IV hebdomadaire, Cohorte 1 = 7,5 mg IV hebdomadaire, Cohorte 2 = 10 mg IV hebdomadaire et Cohorte 3 = 12,5 mg IV hebdomadaire).
La DMT sera définie comme le niveau de dose qui a une efficacité maximale avec une toxicité minimale.
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Toutes les 12 semaines
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Évaluer l'efficacité de l'alefacept dans les AA réfractaires/en rechute en déterminant les taux de réponse globale (ORR) qui comprennent les taux de rémission complète [RC] et de rémission partielle (RP).
Délai: Toutes les 12 semaines
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Toutes les 12 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Analyser des échantillons de sang pour évaluer les marqueurs prédictifs de la réponse à l'alefacept avec AA en rechute/réfractaire et évaluer son effet sur le clone HPN.
Délai: Toutes les 2 semaines pendant les 4 premières semaines, puis tous les mois ensuite
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Toutes les 2 semaines pendant les 4 premières semaines, puis tous les mois ensuite
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ramon V. Tiu, M.D., Cleveland Clinic Taussig Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CASE5Z10
- CASE 5Z10 (Autre identifiant: Case Comprehensive Cancer Center)
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