Алефацепт у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной апластической анемией
Фаза 1/2 исследования алефацепта, антагониста рецептора CD2, у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной апластической анемией
Апластическая анемия (АА) представляет собой аутоиммунное гематологическое заболевание стволовых клеток, опосредованное активированными Т-лимфоцитами, которое приводит к панцитопении. Заболеваемость и смертность, связанные с заболеванием, при отсутствии лечения могут достигать 90%. Уже более 30 лет антитимоцитарный глобулин (АТГ) в сочетании с циклоспорином (ЦсА) остается стандартной терапией. Однако ответ на лечение с помощью ATG составляет в лучшем случае 50-60% со значительным количеством частичных ответов. Лечение АТГ также связано со значительной токсичностью и высокой частотой рецидивов, которая может достигать 45%. Поскольку прогноз при рефрактерной и рецидивирующей АА остается неблагоприятным, существует потребность в менее токсичных новых иммунодепрессантах, которые могут улучшить частоту ответа и продолжительность ремиссии при рефрактерной и рецидивирующей АА.
Алефацепт представляет собой человеческий рекомбинантный димерный слитый белок, состоящий из концевой части функционирующего лейкоцитов антигена-3 (LFA3/CD58) и Fc-части человеческого IgG1. Он предотвращает костимулирующие сигналы между антигенпрезентирующими клетками и Т-клетками памяти путем конкурентного ингибирования CD2 в Т-клетках, индуцирует селективный апоптоз эффекторных Т-клеток памяти CD4+ и CD8+ за счет взаимодействия между Fc-частью IgG1 и FcyIII в NK-клетках и возможно прямое лигирование молекул CD2 на Т-клетках, что впоследствии приводит к изменению передачи сигналов агонистов Т-клеток. Он успешно используется для лечения других заболеваний, опосредованных Т-клетками, в частности, псориаза и стероидорезистентной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) с минимальными побочными эффектами. В случае АА, связанной с трансплантацией печени (аналогичной АА, связанной с трансфузией), которая приводит к летальному исходу у большинства пациентов, Алефацепт индуцировал ремиссию после того, как пациент не отвечал на АТГ и другие иммунодепрессанты. Исследователи предполагают, что костимуляторный путь LFA3-CD2 играет важную роль в иммунном патогенезе АА, и лечение Алефацептом может помочь в лечении рефрактерных/рецидивирующих случаев АА.
Обзор исследования
Подробное описание
ЦЕЛИ:
Основная цель
- Определить безопасность, переносимость, дозолимитирующую токсичность (DLT) алефацепта при рецидивирующей/рефрактерной апластической анемии (AA).
- Оценить эффективность алефацепта при рефрактерной/рецидивирующей АА путем определения общей частоты ответа (ЧОО), которая включает показатели полной ремиссии [ПО] и частичной ремиссии (ЧР).
Второстепенная цель
- Оценить прогностические маркеры ответа на алефацепт при рецидивирующей/рефрактерной АА и оценить его влияние на клон ПНГ. Будут оцениваться эффекты алефацепта в основных популяциях лимфоцитов. Абсолютное количество различных популяций Т-клеток, включая Т-клетки CD3+, Т-клетки CD3+/CD4+, количество естественных киллеров CD3+/CD8+, CD57+ и соотношение CD4/CD8, будет измеряться как часть панели иммунодефицита с помощью проточной цитометрии. Функциональные свойства Т-клеток будут оцениваться путем измерения маркеров активации Т-клеток и продукции цитокинов. Будет определено насыщение рецепторов CD2 алефацептом. Занятый CD2 невозможно обнаружить с помощью конкурирующих антител in vitro. Экспрессию CD2 в лимфоцитах будут измерять до начала терапии и каждые 2 недели до и через 30 минут после введения алефацепта. Было показано, что наличие клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) у пациентов с АА коррелирует с повышенным ответом на иммуносупрессию25.
ОПИСАНИЕ: Это открытое одноцентровое исследование. Пациенты будут получать Алефацепт внутривенно один раз в неделю в течение 12 недель при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После завершения 12-недельного лечения пациенты проходят 12-недельный период наблюдения. После завершения исследования пациенты будут периодически наблюдаться. Доза, определенная в исследовании фазы 1, будет использоваться для последующего исследования фазы 2. Четыре биопсии костного мозга будут взяты при скрининге, на 13-й, 24-й неделе и в конце исследования.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты, 44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer institute, Case Comprehensive Cancer Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Выполненные критерии для диагностики умеренной (mAA) или тяжелой апластической анемии (sAA) во время первоначального диагноза, определенного в протоколе.
- Пациенты с сАА в анамнезе должны иметь неполный ответ по крайней мере через 3 месяца после лечения АТГ/ЦсА, или у них должен быть рецидив после первоначального ответа на лечение.
- Пациент не должен получать какой-либо циклоспорин или любые другие иммунодепрессанты Т-клеток в течение 4 недель после включения в исследование.
Пациенты должны иметь функции органов, как определено ниже:
- общий билирубин в пределах нормы учреждения (NV: 0,0-1,5 мг/дл)
- АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) <2,5 X верхний установленный предел нормального АСТ (NV: 7-40 Ед/л); АЛТ (NV: мужчины 5-50 ЕД/л; женщины 0-45 ЕД/л)
- креатинин в пределах нормальных институциональных пределов (NV: возраст 18 лет 0,4–1,3 мг/дл; 19-99 лет 0,7-1,4 мг/дл) ИЛИ
- клиренс креатинина >60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
- Показатели периферической крови на момент регистрации должны включать как минимум один из следующих признаков: Hgb <9 г/дл или зависимость от переливания эритроцитов, ANC <1000/мкл или количество тромбоцитов <60 000/мкл.
- Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, определенной в протоколе.
- Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
Критерий исключения:
- Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты (кроме гемопоэтических факторов роста) в течение 4 недель после включения в исследование.
- Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу Алефацепту.
- Текущий диагноз острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), миелодиспластических синдромов (МДС), анемии Фанкони, врожденного дискератоза (ВК) или других наследственных форм АА.
- Психиатрическое, аддиктивное или любое другое расстройство, которое ставит под угрозу способность дать действительно информированное согласие.
- Возраст <18 лет.
- Состояние по шкале ECOG >2 (по Карновскому <60%, см. Приложение А).
- Злокачественные новообразования, кроме немеланомного рака кожи, в течение последних 2 лет.
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию (определяемую как неконтролируемая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, инвазивная грибковая инфекция и прогрессирующая ЦМВ-виремия), симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III и IV по NYH), нестабильную стенокардию или сердечную недостаточность. аритмия.
- Беременные или кормящие женщины.
- ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию.
- Пациенты, ранее получавшие системную химиотерапию и/или лучевую терапию.
- Пациенты, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Алефацепт
|
График повышения дозы Уровень -1 5 мг внутривенно один раз в неделю Уровень 1 7,5 мг внутривенно один раз в неделю Уровень 2 10 мг внутривенно один раз в неделю Уровень 3 12,5 мг внутривенно один раз в неделю
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Измерить количество токсичности, ограничивающей дозу (DLT), как определение максимально переносимой дозы (MTD).
Временное ограничение: Каждые 12 недель
|
Группы дозирования включают (группа -1 = 5 мг в/в еженедельно, группа 1 = 7,5 мг в/в еженедельно, группа 2 = 10 мг в/в еженедельно и группа 3 = 12,5 мг в/в еженедельно).
MTD будет определяться как уровень дозы, обладающий максимальной эффективностью при минимальной токсичности.
|
Каждые 12 недель
|
|
Оценить эффективность алефацепта при рефрактерной/рецидивирующей АА путем определения общей частоты ответа (ЧОО), которая включает показатели полной ремиссии [ПО] и частичной ремиссии (ЧР).
Временное ограничение: Каждые 12 недель
|
Каждые 12 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Проанализировать образцы крови для оценки прогностических маркеров ответа на алефацепт при рецидивирующей/рефрактерной АА и оценить его влияние на клон ПНГ.
Временное ограничение: Каждые 2 недели в течение первых 4 недель, затем ежемесячно после этого
|
Каждые 2 недели в течение первых 4 недель, затем ежемесячно после этого
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Ramon V. Tiu, M.D., Cleveland Clinic Taussig Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- CASE5Z10
- CASE 5Z10 (Другой идентификатор: Case Comprehensive Cancer Center)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .