HIV関連カポジ肉腫（KS）に対するマラビロック（MVC）の効果

抗レトロウイルス療法 (ART) の出現により、リソースが豊富な環境でカポジ肉腫 (KS) の発生率が大幅に低下した可能性がありますが、KS は引き続き世界で最も一般的な AIDS を定義する悪性腫瘍であり、重大な罹患率と死亡率を伴います。 実際、ウガンダのカンパラで癌を調査した最近の疫学研究では、KS は発生率の点で前立腺癌に次いで 2 番目であることがわかりました。

C-C ケモカイン受容体 5 (CCR5) が KS の病因に関与している可能性があるという証拠が増えています。 カポジ肉腫関連ヘルペス ウイルス (KSHV)、KS の病因に必要であることが判明したエージェントは、ウイルス マクロファージ炎症性タンパク質または vMIP をエンコードします。 vMIP-I と vMIP-II は、ケモカイン受容体、特に CCR5 受容体のリガンドであることがわかっており [5, 6]、KS の病因に必要な炎症プロセスにおける潜在的な役割を示唆しています。 さらに、vMIP-I は CCR5 を発現する単球で Ca(2+) 動員を誘導し、vMIP-I と CCR5 受容体との間のアゴニスト関係を示唆しています。 さらに、vMIP は、KS 腫瘍生存の重要な特徴である内皮細胞で発現した場合、血管新生促進性であることがわかっています。 同様に、CCR5 は、KS 患者の T 細胞集団 (予備研究から) で有意に増加していることが判明しており、合計 1049 人の患者が無作為に割り当てられた薬を投与された 2 つの二重盲検プラセボ対照第 3 相研究で確認されています。 MVC群では、プラセボと比較してMVC群でKSの発生率が低いことを示す傾向がありました(0.36% vs 1.43%)。 タンパク質 vMIP と CCR5 の間のこのアゴニスト結合関係、vMIP に関連する血管新生促進活性、KS における CCR5 の発現の増加、および患者が MVC を服用している場合の KS の発生率が低下する傾向は、CCR5 が KS の病因において重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。 KSの病因におけるCCR5のこの関与は、MVCがKSの潜在的な治療法として機能する可能性があることを意味します。 現在まで、KS に対する MVC の影響を調べた研究はありません。

KS の治療法の開発が必要です。 KS の標準治療には、抗レトロウイルス療法の開始または最適化が含まれます。 KS 症例のかなりの割合が ART だけでは反応せず、無反応率は 25 ～ 55% の範囲であり、反応時間は特定された患者シリーズに応じて平均 9 か月以上です。 重症または ART に反応しない KS の場合、標準治療にはリポソームドキソルビシンによる全身化学療法が含まれますが、これには副作用がないわけではありません。 リポソームドキソルビシンに対する有害反応には、心臓毒性、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、疲労が含まれ、患者は、静脈内注入に必要なリソースと時間とともに、さまざまな費用の事前計画検査を必要とする場合があります。 リポソーム ドキソルビシンの無反応率は約 20% です。 巣状の症例は、放射線療法または病巣内ベルバンに適している場合があります。 しかし、放射線療法と病巣内療法は病巣部位に限定されており、監視された訪問と特別なケアが必要であり、限られた量しか投与できず、さまざまな悪影響をもたらします. これらの無反応率、潜在的な副作用、および治療の実施に必要なリソースと時間により、MVC の場合のように、最小限のモニタリングしか必要としない効果的な経口療法によってもたらされる明らかな利点があります。

マラビロック (MVC) は、低分子 CCR5 アンタゴニストとして知られる新しいクラスの抗レトロ ウイルス化合物のメンバーであり、R5 HIV の分化クラスター 4 (CD4) 細胞への侵入をブロックします。 Maraviroc は、CCR5 への選択的かつ可逆的な結合、ならびにクレード A、B、C、D、E、F、G、J、および O からの R5 HIV の幅広い実験室適合株に対する in vitro での強力な抗ウイルス活性を示しました。また、既存の薬剤クラスに耐性のある臨床分離株に対する in vitro 抗ウイルス活性も保持していますが、CXCR4 を使用して CD4+ 細胞に侵入するウイルスに対しては活性がありません。 承認された抗レトロウイルス薬を使用した in vitro 研究では、他の 4 つのクラスの抗レトロウイルス薬との拮抗作用の証拠がないことが示されています。ヌクレオシド/ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤 (NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤 (PI)、または融合阻害剤。

潜在的な治療標的である CCR5 が KS の病因に関与しているという証拠が増えていますが、これまでのところ、マラビロック (MVC) などの CCR5 阻害剤が KS に及ぼす影響を調べた研究はありません。 そのため、この研究の目的は、KS に対する CCR5 阻害剤であるマラビロックの効果を調べることです。