Effekter av Maraviroc (MVC) på HIV-relatert Kaposis sarkom (KS)

Selv om bruken av antiretroviral terapi (ART) kan ha redusert forekomsten av Kaposis sarkom (KS) i ressursrike omgivelser, fortsetter KS å være den mest utbredte AIDS-definerende maligniteten i verden og bærer med seg betydelig sykelighet og dødelighet. Faktisk, i en nylig epidemiologisk studie som undersøkte kreft i Kampala, Uganda, ble KS funnet å være nest etter prostatakreft når det gjelder forekomst.

Det er økende bevis på at C-C kjemokinreseptor 5 (CCR5) kan være involvert i patogenesen til KS. Kaposis sarkom-assosiert herpesvirus (KSHV), et middel funnet som nødvendig for KS-patogenese, koder for virale makrofager inflammatoriske proteiner eller vMIP. vMIP-I og vMIP-II har vist seg å være ligander for kjemokinreseptorer, og spesielt CCR5-reseptoren [5, 6], noe som tyder på en potensiell rolle i den inflammatoriske prosessen som trengs for KS-patogenese. Videre induserer vMIP-I Ca(2+)-mobilisering i monocytter som uttrykker CCR5, noe som antyder et agonistisk forhold mellom vMIP-I og CCR5-reseptoren. I tillegg har vMIP vist seg å være proangiogen når det uttrykkes i endotelceller, et nøkkeltrekk ved KS-svulstoverlevelse. I tillegg har CCR5 vist seg å være betydelig økt i T-cellepopulasjoner av KS-pasienter (fra en foreløpig studie), og i 2 dobbeltblindede, placebokontrollerte fase 3-studier der totalt 1049 pasienter mottok det tilfeldig tildelte legemidlet. MVC, det var en trend som avslørte en lavere forekomst av KS i MVC-armer kontra placebo (0,36 % vs 1,43 %). Dette agonistiske bindingsforholdet mellom protein vMIP og CCR5, den proangiogene aktiviteten assosiert med vMIP, det økte uttrykket av CCR5 i KS, og trenden mot lavere forekomst av KS når pasienter tar MVC, antyder at CCR5 kan spille en viktig rolle i KS-patogenesen. Denne involveringen av CCR5 i KS-patogenesen innebærer at MVC kan fungere som et potensielt terapeutisk middel for KS. Til dags dato har det ikke vært studier som har undersøkt effekten av MVC på KS.

Det er behov for terapeutisk utvikling for KS. Standard for omsorg for KS innebærer initiering eller optimalisering av antiretroviral behandling. En betydelig andel av KS-tilfellene responderer ikke på ART alene, med frafallsrater som varierer fra 25-55 %, med responstider på gjennomsnittlig 9 eller flere måneder avhengig av hvilken pasientserie som er identifisert. Ved alvorlig eller i tilfeller av KS som ikke reagerer på ART, innebærer standardbehandling systemisk kjemoterapi med liposomal doksorubicin, som ikke er uten bivirkninger. Bivirkninger på liposomal doksorubicin inkluderer hjertetoksisitet, kvalme, oppkast, diaré, magesmerter, tretthet, og pasienter kan kreve pre-regime tester med varierende kostnader, sammen med ressurser og tid som trengs for intravenøs infusjon. Frafallsrater for liposomalt doksorubicin svinger rundt 20 %. Fokale tilfeller kan være mer mottagelig for strålebehandling eller intralesjonell velban. Stråling og intralesjonsterapi er imidlertid begrenset til fokale steder, krever overvåket besøk og spesialisert behandling, kan kun gis i begrensede mengder, og har ulike bivirkninger. Med disse frafallsratene, potensielle bivirkninger og ressursene og tiden som trengs for terapeutisk levering, er det klare fordeler med en effektiv oral terapi som krever minimal overvåking, slik tilfellet er med MVC.

Maraviroc (MVC) er medlem av en ny klasse av antiretrovirale forbindelser kjent som småmolekylære CCR5-antagonister som blokkerer R5 HIV-inngang i klynge av differensiering 4 (CD4) celler. Maraviroc har vist selektiv og reversibel binding til CCR5, samt potent antiviral aktivitet in vitro mot et bredt spekter av laboratorietilpassede stammer av R5 HIV fra klassene A, B, C, D, E, F, G, J og O. Maraviroc beholder også in vitro antiviral aktivitet mot kliniske isolater som er resistente mot de eksisterende legemiddelklassene, men har ingen aktivitet mot virus som kommer inn i CD4+-celler ved hjelp av CXCR4. In vitro-studier med godkjente antiretrovirale medisiner indikerer at det ikke er tegn på antagonisme med noen medlemmer av de fire andre klassene av antiretrovirale medisiner; nukleosid/nukleotid revers transkriptasehemmere (NRTI), ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI), proteasehemmere (PI) eller fusjonshemmere.

Selv om det er økende bevis på at CCR5, et potensielt terapeutisk mål, er involvert i KS-patogenesen, er det til dags dato ingen studier som undersøker effekten av en CCR5-hemmer som Maraviroc (MVC) på KS. Som sådan er målet med denne studien å undersøke effekten av Maraviroc, en CCR5-hemmer, på KS.