Virkninger af Maraviroc (MVC) på HIV-relateret Kaposis sarkom (KS)

Selvom fremkomsten af ​​antiretroviral terapi (ART) i høj grad kan have reduceret forekomsten af ​​Kaposis sarkom (KS) i ressourcerige omgivelser, er KS fortsat den mest udbredte AIDS-definerende malignitet i verden og medfører betydelig morbiditet og dødelighed. Faktisk, i en nylig epidemiologisk undersøgelse, der undersøgte kræftformer i Kampala, Uganda, viste KS sig kun at være næst efter prostatacancer med hensyn til forekomst.

Der er voksende beviser for, at C-C kemokinreceptor 5 (CCR5) kan være involveret i patogenesen af ​​KS. Kaposis sarkom-associeret herpesvirus (KSHV), et middel fundet som nødvendigt for KS-patogenese, koder for virale makrofag-inflammatoriske proteiner eller vMIP. vMIP-I og vMIP-II har vist sig at være ligander for kemokinreceptorer, og især CCR5-receptoren [5, 6], hvilket tyder på en potentiel rolle i den inflammatoriske proces, der er nødvendig for KS-patogenese. Yderligere inducerer vMIP-I Ca(2+)-mobilisering i monocytter, der udtrykker CCR5, hvilket tyder på et agonistisk forhold mellem vMIP-I og CCR5-receptoren. Derudover har vMIP vist sig at være proangiogen, når det udtrykkes i endotelceller, et nøgletræk ved KS-tumoroverlevelse. Ligeledes har CCR5 vist sig at være signifikant øget i T-cellepopulationer af KS-patienter (fra en foreløbig undersøgelse), og i 2 dobbeltblindede, placebokontrollerede fase 3-studier, hvor i alt 1049 patienter modtog det tilfældigt tildelte lægemiddel MVC, var der en tendens, der afslørede en lavere forekomst af KS i MVC-arme vs. placebo (0,36 % vs. 1,43 %). Dette agonistiske bindingsforhold mellem protein vMIP og CCR5, den proangiogene aktivitet forbundet med vMIP, den øgede ekspression af CCR5 i KS og tendens til lavere forekomst af KS, når patienter tager MVC, tyder på, at CCR5 kan spille en vigtig rolle i KS patogenese. Denne involvering af CCR5 i KS-patogenese antyder, at MVC kan fungere som et potentielt terapeutisk middel for KS. Til dato har der ikke været undersøgelser, der har undersøgt effekten af ​​MVC på KS.

Der er behov for terapeutisk udvikling for KS. Standardbehandling for KS involverer initiering eller optimering af antiretroviral behandling. En betydelig del af KS-tilfældene reagerer ikke på ART alene, med ikke-responsrater, der spænder fra 25-55 %, med responstider på i gennemsnit 9 eller flere måneder afhængigt af, hvilken patientserie der er identificeret. I alvorlige eller i tilfælde af KS, der ikke reagerer på ART, involverer standardbehandling systemisk kemoterapi med liposomal doxorubicin, som ikke er uden bivirkninger. Bivirkninger af liposomal doxorubicin omfatter hjertetoksicitet, kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter, træthed, og patienter kan kræve præ-regime tests af varierende omkostninger sammen med ressourcer og tid, der er nødvendig for intravenøs infusion. Ikke-responsrater for liposomalt doxorubicin ligger omkring 20 %. Fokale tilfælde kan være mere modtagelige for strålebehandling eller intralæsionel velban. Imidlertid er stråling og intralæsionale terapier begrænset til fokale steder, kræver overvågede besøg og specialiseret pleje, kan kun gives i begrænsede mængder og har forskellige bivirkninger. Med disse non-responsrater, potentielle bivirkninger og ressourcer og tid, der er nødvendig for terapeutisk levering, er der klare fordele ved en effektiv oral terapi, der kræver minimal overvågning, som det er tilfældet med MVC.

Maraviroc (MVC) er medlem af en ny klasse af antiretrovirale forbindelser kendt som små molekyle CCR5-antagonister, der blokerer for R5 HIV-indtrængen i klynge af differentiering 4 (CD4) celler. Maraviroc har vist selektiv og reversibel binding til CCR5 samt potent antiviral aktivitet in vitro mod en lang række laboratorietilpassede stammer af R5 HIV fra Clades A, B, C, D, E, F, G, J og O. Maraviroc bevarer også in vitro antiviral aktivitet mod kliniske isolater, der er resistente over for de eksisterende lægemiddelklasser, men har ingen aktivitet mod virus, der trænger ind i CD4+ celler ved hjælp af CXCR4. In vitro undersøgelser med godkendte antiretrovirale lægemidler indikerer, at der ikke er tegn på antagonisme med nogen medlemmer af de fire andre klasser af antiretroviral medicin; nukleosid/nukleotid revers transkriptasehæmmere (NRTI'er), ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI'er), proteasehæmmere (PI'er) eller fusionshæmmere.

Selvom der er voksende evidens for, at CCR5, et potentielt terapeutisk mål, er involveret i KS-patogenese, er der til dato ingen undersøgelser, der undersøger virkningerne af en CCR5-hæmmer såsom Maraviroc (MVC) på KS. Som sådan er formålet med denne undersøgelse at undersøge effekten af ​​Maraviroc, en CCR5-hæmmer, på KS.