Auswirkungen von Maraviroc (MVC) auf das HIV-bedingte Kaposi-Sarkom (KS)

Obwohl das Aufkommen der antiretroviralen Therapie (ART) die Inzidenz des Kaposi-Sarkoms (KS) in ressourcenreichen Umgebungen möglicherweise stark verringert hat, ist KS weiterhin die weltweit am weitesten verbreitete AIDS-definierende bösartige Erkrankung und bringt eine erhebliche Morbidität und Mortalität mit sich. In einer kürzlich durchgeführten epidemiologischen Studie zur Untersuchung von Krebserkrankungen in Kampala, Uganda, wurde festgestellt, dass KS in Bezug auf die Inzidenzraten nur nach Prostatakrebs an zweiter Stelle steht.

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass der C-C-Chemokinrezeptor 5 (CCR5) an der Pathogenese von KS beteiligt sein könnte. Das Kaposi-Sarkom-assoziierte Herpesvirus (KSHV), ein Mittel, das für die KS-Pathogenese als notwendig erachtet wird, kodiert für virale Makrophagen-Entzündungsproteine ​​oder vMIP. Es wurde festgestellt, dass vMIP-I und vMIP-II Liganden für Chemokinrezeptoren und insbesondere den CCR5-Rezeptor sind [5, 6], was auf eine potenzielle Rolle im Entzündungsprozess hindeutet, der für die KS-Pathogenese erforderlich ist. Darüber hinaus induziert vMIP-I die Ca(2+)-Mobilisierung in Monozyten, die CCR5 exprimieren, was auf eine agonistische Beziehung zwischen vMIP-I und dem CCR5-Rezeptor hindeutet. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass vMIP proangiogen ist, wenn es in Endothelzellen exprimiert wird, ein Schlüsselmerkmal für das Überleben von KS-Tumoren. Außerdem wurde festgestellt, dass CCR5 in T-Zellpopulationen von KS-Patienten (aus einer Vorstudie) und in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien, in denen insgesamt 1049 Patienten das zufällig zugewiesene Medikament erhielten, signifikant erhöht war MVC, gab es einen Trend, der eine geringere Inzidenz von KS in den MVC-Armen im Vergleich zu Placebo zeigte (0,36 % vs. 1,43 %). Diese agonistische Bindungsbeziehung zwischen Protein vMIP und CCR5, die mit vMIP assoziierte proangiogene Aktivität, die erhöhte Expression von CCR5 in KS und der Trend zu einer geringeren Inzidenz von KS bei Patienten, die MVC einnehmen, legen nahe, dass CCR5 eine wichtige Rolle in der KS-Pathogenese spielen könnte. Diese Beteiligung von CCR5 an der KS-Pathogenese impliziert, dass MVC als potenzielles Therapeutikum für KS fungieren kann. Bisher gab es keine Studien, die die Wirkung von MVC auf KS untersuchten.

Es besteht ein Bedarf an therapeutischer Entwicklung für KS. Die Standardbehandlung bei KS umfasst die Einleitung oder Optimierung einer antiretroviralen Therapie. Ein erheblicher Anteil der KS-Fälle spricht nicht auf ART allein an, mit Non-Response-Raten zwischen 25 und 55 % und Reaktionszeiten von durchschnittlich 9 oder mehr Monaten, je nachdem, welche Patientenserie identifiziert wird. In schweren Fällen oder in Fällen von KS, die auf ART nicht ansprechen, umfasst die Standardbehandlung eine systemische Chemotherapie mit liposomalem Doxorubicin, die nicht ohne Nebenwirkungen ist. Zu den Nebenwirkungen von liposomalem Doxorubicin gehören kardiale Toxizität, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Müdigkeit, und die Patienten benötigen möglicherweise Tests vor dem Regime mit unterschiedlichen Kosten sowie Ressourcen und Zeit, die für die intravenöse Infusion benötigt werden. Die Nichtansprechraten für liposomales Doxorubicin liegen bei etwa 20 %. Fokale Fälle können einer Strahlentherapie oder intraläsionalem Velban besser zugänglich sein. Bestrahlungs- und intraläsionale Therapien sind jedoch auf fokale Stellen beschränkt, erfordern überwachte Besuche und spezialisierte Betreuung, können nur in begrenzten Mengen verabreicht werden und haben verschiedene Nebenwirkungen. Angesichts dieser Non-Response-Raten, potenziellen Nebenwirkungen und der für die therapeutische Verabreichung erforderlichen Ressourcen und Zeit bietet eine wirksame orale Therapie klare Vorteile, die eine minimale Überwachung erfordert, wie dies bei MVC der Fall ist.

Maraviroc (MVC) gehört zu einer neuen Klasse von antiretroviralen Verbindungen, die als niedermolekulare CCR5-Antagonisten bekannt sind und den R5-HIV-Eintritt in CD4-Zellen (Cluster of Differentiation 4) blockieren. Maraviroc hat eine selektive und reversible Bindung an CCR5 sowie eine starke antivirale Aktivität in vitro gegen ein breites Spektrum von laboradaptierten Stämmen von R5-HIV der Klassen A, B, C, D, E, F, G, J und O gezeigt. Maraviroc behält auch seine antivirale In-vitro-Aktivität gegen klinische Isolate, die gegen die bestehenden Wirkstoffklassen resistent sind, hat aber keine Aktivität gegen Viren, die mit CXCR4 in CD4+-Zellen eindringen. In-vitro-Studien mit zugelassenen antiretroviralen Medikamenten zeigen, dass es keine Hinweise auf Antagonismus mit Mitgliedern der anderen vier Klassen von antiretroviralen Medikamenten gibt; Nukleosid-/Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs), Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), Protease-Inhibitoren (PIs) oder Fusionsinhibitoren.

Obwohl es immer mehr Hinweise darauf gibt, dass CCR5, ein potenzielles therapeutisches Ziel, an der KS-Pathogenese beteiligt ist, gibt es bis heute keine Studien, die die Auswirkungen eines CCR5-Inhibitors wie Maraviroc (MVC) auf KS untersuchen. Daher ist das Ziel dieser Studie, die Wirkung von Maraviroc, einem CCR5-Inhibitor, auf KS zu untersuchen.