Effekter av Maraviroc (MVC) på HIV-relaterat Kaposis sarkom (KS)

Även om tillkomsten av antiretroviral terapi (ART) avsevärt kan ha minskat förekomsten av Kaposis sarkom (KS) i resursrika miljöer, fortsätter KS att vara den vanligaste AIDS-definierande maligniteten i världen och medför betydande sjuklighet och dödlighet. Faktum är att i en nyligen genomförd epidemiologisk studie som undersökte cancer i Kampala, Uganda, visade sig KS vara näst efter prostatacancer när det gäller incidens.

Det finns växande bevis för att C-C kemokinreceptor 5 (CCR5) kan vara involverad i patogenesen av KS. Kaposis sarkomassocierade herpesvirus (KSHV), ett medel som befunnits vara nödvändigt för KS-patogenes, kodar för virala makrofager inflammatoriska proteiner eller vMIP. vMIP-I och vMIP-II har visat sig vara ligander för kemokinreceptorer, och i synnerhet CCR5-receptorn [5, 6], vilket tyder på en potentiell roll i den inflammatoriska process som behövs för KS-patogenes. Vidare inducerar vMIP-I Ca(2+)-mobilisering i monocyter som uttrycker CCR5, vilket tyder på ett agonistiskt samband mellan vMIP-I och CCR5-receptorn. Dessutom har vMIP visat sig vara proangiogent när det uttrycks i endotelceller, en nyckelfunktion för KS-tumöröverlevnad. Dessutom har CCR5 visat sig vara signifikant ökad i T-cellspopulationer av KS-patienter (från en preliminär studie), och i 2 dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studier där totalt 1049 patienter fick det slumpmässigt tilldelade läkemedlet MVC, det fanns en trend som avslöjade en lägre incidens av KS i MVC-armar jämfört med placebo (0,36 % mot 1,43 %). Detta agonistiska bindningsförhållande mellan protein vMIP och CCR5, den proangiogena aktiviteten associerad med vMIP, det ökade uttrycket av CCR5 i KS och trenden mot lägre incidens av KS när patienter tar MVC, tyder på att CCR5 kan spela en viktig roll i KS-patogenes. Denna inblandning av CCR5 i KS-patogenesen innebär att MVC kan fungera som ett potentiellt terapeutiskt medel för KS. Hittills har det inte gjorts några studier som undersökt effekten av MVC på KS.

Det finns ett behov av terapeutisk utveckling för KS. Vårdstandard för KS innebär initiering eller optimering av antiretroviral behandling. En betydande andel av KS-fallen svarar inte enbart på ART, med bortfallsfrekvenser som sträcker sig från 25-55 %, med svarstider på i genomsnitt 9 eller fler månader beroende på vilken patientserie som identifieras. Vid svår eller i fall av KS som inte svarar på ART, innebär standardbehandling systemisk kemoterapi med liposomalt doxorubicin, vilket inte är utan biverkningar. Biverkningar på liposomalt doxorubicin inkluderar hjärttoxicitet, illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor, trötthet, och patienter kan kräva pre-regime tester av varierande kostnader, tillsammans med resurser och tid som krävs för intravenös infusion. Bortfallsfrekvensen för liposomalt doxorubicin ligger runt 20 %. Fokala fall kan vara mer mottagliga för strålbehandling eller intralesional velban. Strålning och intralesionala terapier är dock begränsade till fokala platser, kräver övervakade besök och specialiserad vård, kan endast ges i begränsade mängder och har olika negativa effekter. Med dessa uteblivna svarsfrekvenser, potentiella biverkningar och resurser och tid som krävs för terapeutisk leverans, finns det tydliga fördelar med en effektiv oral terapi som kräver minimal övervakning, vilket är fallet med MVC.

Maraviroc (MVC) är medlem i en ny klass av antiretrovirala föreningar som kallas småmolekylära CCR5-antagonister som blockerar R5 HIV-inträde i kluster av differentiering 4 (CD4) celler. Maraviroc har visat selektiv och reversibel bindning till CCR5, såväl som potent antiviral aktivitet in vitro mot ett brett utbud av laboratorieanpassade stammar av R5 HIV från Clades A, B, C, D, E, F, G, J och O. Maraviroc behåller också antiviral aktivitet in vitro mot kliniska isolat som är resistenta mot de befintliga läkemedelsklasserna, men har ingen aktivitet mot virus som kommer in i CD4+-celler med CXCR4. In vitro-studier med godkända antiretrovirala läkemedel indikerar att det inte finns några tecken på antagonism med några medlemmar av de andra fyra klasserna av antiretrovirala läkemedel; nukleosid/nukleotid omvänt transkriptashämmare (NRTI), icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI), proteashämmare (PI) eller fusionshämmare.

Även om det finns växande bevis för att CCR5, ett potentiellt terapeutiskt mål, är involverat i KS-patogenes, finns det hittills inga studier som undersöker effekterna av en CCR5-hämmare som Maraviroc (MVC) på KS. Som sådan är syftet med denna studie att undersöka effekten av Maraviroc, en CCR5-hämmare, på KS.