Effetti di Maraviroc (MVC) sul sarcoma di Kaposi (KS) correlato all'HIV

Sebbene l'avvento della terapia antiretrovirale (ART) possa aver notevolmente ridotto l'incidenza del sarcoma di Kaposi (KS) in contesti ricchi di risorse, il KS continua ad essere la neoplasia maligna più diffusa nel mondo che definisce l'AIDS e porta con sé una significativa morbilità e mortalità. In effetti, in un recente studio epidemiologico che ha esaminato i tumori a Kampala, in Uganda, il KS è risultato essere secondo solo al cancro alla prostata in termini di tassi di incidenza.

Vi sono prove crescenti che il recettore 5 delle chemochine C-C (CCR5) possa essere coinvolto nella patogenesi del KS. Il virus dell'herpes associato al sarcoma di Kaposi (KSHV), un agente ritenuto necessario per la patogenesi del KS, codifica per le proteine ​​infiammatorie dei macrofagi virali o vMIP. vMIP-I e vMIP-II sono ligandi per i recettori delle chemochine, e in particolare per il recettore CCR5 [5, 6], suggerendo un potenziale ruolo nel processo infiammatorio necessario per la patogenesi del KS. Inoltre, vMIP-I induce la mobilizzazione di Ca(2+) nei monociti che esprimono CCR5, suggerendo una relazione agonistica tra vMIP-I e il recettore CCR5. Inoltre, è stato scoperto che vMIP è proangiogenico quando espresso nelle cellule endoteliali, una caratteristica chiave della sopravvivenza del tumore KS. Inoltre, è stato riscontrato che CCR5 è significativamente aumentato nelle popolazioni di cellule T di pazienti con KS (da uno studio preliminare) e in 2 studi di fase 3 in doppio cieco, controllati con placebo in cui un totale di 1049 pazienti ha ricevuto il farmaco assegnato in modo casuale MVC, c'è stata una tendenza che ha rivelato una minore incidenza di KS nei bracci MVC rispetto al placebo (0,36% vs 1,43%). Questa relazione di legame agonistico tra proteina vMIP e CCR5, l'attività proangiogenica associata a vMIP, l'aumentata espressione di CCR5 in KS e la tendenza verso una minore incidenza di KS quando i pazienti assumono MVC, suggeriscono che CCR5 possa svolgere un ruolo importante nella patogenesi di KS. Questo coinvolgimento di CCR5 nella patogenesi di KS implica che MVC possa funzionare come potenziale terapeutico per KS. Ad oggi, non sono stati condotti studi che esaminassero l'effetto di MVC su KS.

C'è bisogno di uno sviluppo terapeutico per KS. Lo standard di cura per KS prevede l'inizio o l'ottimizzazione della terapia antiretrovirale. Una percentuale significativa di casi di KS non risponde alla sola ART, con tassi di mancata risposta compresi tra il 25 e il 55%, con tempi di risposta in media di 9 o più mesi a seconda della serie di pazienti identificata. Nei casi gravi o nei casi di SK che non rispondono all'ART, lo standard di cura prevede la chemioterapia sistemica con doxorubicina liposomiale, che non è priva di reazioni avverse. Le reazioni avverse alla doxorubicina liposomiale includono tossicità cardiaca, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, affaticamento e i pazienti possono richiedere test pre-regime di costi variabili, insieme alle risorse e al tempo necessari per l'infusione endovenosa. I tassi di mancata risposta per la doxorubicina liposomiale si aggirano intorno al 20%. I casi focali possono essere più suscettibili alla radioterapia o al velban intralesionale. Tuttavia, le radiazioni e le terapie intralesionali sono limitate ai siti focali, richiedono visite monitorate e cure specialistiche, possono essere somministrate solo in quantità limitate e comportano vari effetti avversi. Con questi tassi di mancata risposta, potenziali reazioni avverse e risorse e tempo necessari per la consegna terapeutica, ci sono chiari benefici offerti da un'efficace terapia orale che richiede un monitoraggio minimo, come nel caso di MVC.

Maraviroc (MVC) è un membro di una nuova classe di composti antiretrovirali noti come antagonisti del CCR5 a piccola molecola che bloccano l'ingresso dell'HIV R5 nel cluster di cellule di differenziazione 4 (CD4). Maraviroc ha dimostrato un legame selettivo e reversibile con CCR5, oltre a una potente attività antivirale in vitro contro un'ampia gamma di ceppi adattati in laboratorio di HIV R5 delle cladi A, B, C, D, E, F, G, J e O. Maraviroc mantiene anche l'attività antivirale in vitro contro gli isolati clinici resistenti alle classi di farmaci esistenti, ma non ha attività contro i virus che entrano nelle cellule CD4+ utilizzando CXCR4. Studi in vitro con farmaci antiretrovirali approvati indicano che non ci sono prove di antagonismo con alcun membro delle altre quattro classi di farmaci antiretrovirali; inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI), inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), inibitori della proteasi (PI) o inibitori di fusione.

Sebbene ci siano prove crescenti che CCR5, un potenziale bersaglio terapeutico, sia coinvolto nella patogenesi del KS, ad oggi non ci sono studi che esaminino gli effetti di un inibitore del CCR5 come Maraviroc (MVC) su KS. Pertanto, lo scopo di questo studio è esaminare l'effetto di Maraviroc, un inibitore CCR5, su KS.