Effets du maraviroc (MVC) sur le sarcome de Kaposi (SK) lié au VIH

Bien que l'avènement de la thérapie antirétrovirale (ART) ait considérablement réduit l'incidence du sarcome de Kaposi (SK) dans les milieux riches en ressources, le SK continue d'être la malignité définissant le SIDA la plus répandue dans le monde et entraîne une morbidité et une mortalité importantes. En effet, dans une étude épidémiologique récente examinant les cancers à Kampala, en Ouganda, le SK s'est avéré juste après le cancer de la prostate en termes de taux d'incidence.

Il existe de plus en plus de preuves que le récepteur de chimiokine C-C 5 (CCR5) peut être impliqué dans la pathogenèse du SK. Le virus de l'herpès associé au sarcome de Kaposi (KSHV), un agent jugé nécessaire à la pathogenèse du SK, code pour les protéines inflammatoires des macrophages viraux ou vMIP. vMIP-I et vMIP-II se sont révélés être des ligands pour les récepteurs de chimiokines, et en particulier le récepteur CCR5 [5, 6], suggérant un rôle potentiel dans le processus inflammatoire nécessaire à la pathogenèse du SK. En outre, vMIP-I induit la mobilisation de Ca(2+) dans les monocytes exprimant CCR5, suggérant une relation agonistique entre vMIP-I et le récepteur CCR5. De plus, vMIP s'est avéré proangiogénique lorsqu'il est exprimé dans les cellules endothéliales, une caractéristique clé de la survie des tumeurs SK. De plus, le CCR5 s'est avéré significativement augmenté dans les populations de cellules T de patients atteints de SK (d'après une étude préliminaire) et dans 2 études de phase 3 à double insu et contrôlées par placebo dans lesquelles un total de 1049 patients ont reçu le médicament assigné au hasard. MVC, il y avait une tendance révélant une incidence plus faible de SK dans les bras MVC par rapport au placebo (0,36 % contre 1,43 %). Cette relation de liaison agoniste entre la protéine vMIP et le CCR5, l'activité pro-angiogénique associée au vMIP, l'expression accrue de CCR5 dans le SK et la tendance à une incidence plus faible du SK lorsque les patients prennent du MVC, suggèrent que le CCR5 pourrait jouer un rôle important dans la pathogenèse du SK. Cette implication de CCR5 dans la pathogenèse du SK implique que le MVC peut fonctionner comme un agent thérapeutique potentiel pour le SK. À ce jour, aucune étude n'a examiné l'effet du MVC sur le SK.

Il existe un besoin de développement thérapeutique pour le SK. La norme de soins pour le SK implique l'initiation ou l'optimisation de la thérapie antirétrovirale. Une proportion significative des cas de SK ne répondent pas au TAR seul, avec des taux de non-réponse allant de 25 à 55 %, avec des temps de réponse moyens de 9 mois ou plus selon la série de patients identifiée. Dans les cas graves ou de SK qui ne répondent pas au TAR, la norme de soins implique une chimiothérapie systémique avec de la doxorubicine liposomale, qui n'est pas sans effets indésirables. Les effets indésirables de la doxorubicine liposomale comprennent la toxicité cardiaque, les nausées, les vomissements, la diarrhée, les douleurs abdominales, la fatigue et les patients peuvent nécessiter des tests de pré-régime de coûts variables, ainsi que les ressources et le temps nécessaires à la perfusion intraveineuse. Les taux de non-réponse pour la doxorubicine liposomale oscillent autour de 20 %. Les cas focaux peuvent être plus sensibles à la radiothérapie ou au velban intralésionnel. Cependant, les radiothérapies et les thérapies intralésionnelles sont limitées aux sites focaux, nécessitent des visites surveillées et des soins spécialisés, ne peuvent être administrées qu'en quantités limitées et entraînent divers effets indésirables. Avec ces taux de non-réponse, les effets indésirables potentiels, les ressources et le temps nécessaires à l'administration thérapeutique, il existe des avantages évidents offerts par une thérapie orale efficace nécessitant une surveillance minimale, comme c'est le cas avec MVC.

Le maraviroc (MVC) fait partie d'une nouvelle classe de composés antirétroviraux connus sous le nom d'antagonistes du CCR5 à petite molécule qui bloquent l'entrée du VIH R5 dans le groupe de cellules de différenciation 4 (CD4). Le maraviroc a démontré une liaison sélective et réversible au CCR5, ainsi qu'une puissante activité antivirale in vitro contre un large éventail de souches R5 du VIH adaptées en laboratoire des clades A, B, C, D, E, F, G, J et O. Maraviroc conserve également une activité antivirale in vitro contre les isolats cliniques résistants aux classes de médicaments existantes, mais n'a aucune activité contre les virus qui pénètrent dans les cellules CD4+ en utilisant CXCR4. Des études in vitro avec des médicaments antirétroviraux approuvés indiquent qu'il n'y a aucune preuve d'antagonisme avec les membres des quatre autres classes de médicaments antirétroviraux ; les inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI), les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), les inhibiteurs de protéase (IP) ou les inhibiteurs de fusion.

Bien qu'il existe de plus en plus de preuves que le CCR5, une cible thérapeutique potentielle, est impliqué dans la pathogenèse du SK, il n'existe à ce jour aucune étude examinant les effets d'un inhibiteur du CCR5 tel que le Maraviroc (MVC) sur le SK. En tant que tel, le but de cette étude est d'examiner l'effet du Maraviroc, un inhibiteur du CCR5, sur le SK.