Effecten van Maraviroc (MVC) op HIV-gerelateerd Kaposi-sarcoom (KS)

Hoewel de komst van antiretrovirale therapie (ART) de incidentie van Kaposi-sarcoom (KS) in hulpbronnenrijke omgevingen sterk kan hebben verminderd, blijft KS de meest voorkomende AIDS-definiërende maligniteit ter wereld en brengt aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit met zich mee. In een recent epidemiologisch onderzoek naar kankers in Kampala, Oeganda, bleek inderdaad dat KS qua incidentie op de tweede plaats kwam na prostaatkanker.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat C-C-chemokinereceptor 5 (CCR5) mogelijk betrokken is bij de pathogenese van KS. Kaposi's sarcoom-geassocieerd herpesvirus (KSHV), een middel waarvan is vastgesteld dat het noodzakelijk is voor KS-pathogenese, codeert voor virale macrofaag-ontstekingseiwitten of vMIP. Van vMIP-I en vMIP-II is gevonden dat het liganden zijn voor chemokinereceptoren, en in het bijzonder de CCR5-receptor [5, 6], wat een mogelijke rol suggereert in het ontstekingsproces dat nodig is voor KS-pathogenese. Verder induceert vMIP-I Ca(2+)-mobilisatie in monocyten die CCR5 tot expressie brengen, hetgeen een agonistische relatie tussen vMIP-I en de CCR5-receptor suggereert. Bovendien is gevonden dat vMIP proangiogeen is wanneer het tot expressie wordt gebracht in endotheelcellen, een belangrijk kenmerk van de overleving van KS-tumoren. Ook is gevonden dat CCR5 significant verhoogd is in T-celpopulaties van KS-patiënten (uit een voorbereidend onderzoek), en in 2 dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken waarin in totaal 1049 patiënten het willekeurig toegewezen geneesmiddel kregen MVC was er een trend die een lagere incidentie van KS aan het licht bracht in MVC-armen versus placebo (0,36% versus 1,43%). Deze agonistische bindingsrelatie tussen eiwit vMIP en CCR5, de proangiogene activiteit geassocieerd met vMIP, de verhoogde expressie van CCR5 in KS, en trend naar lagere incidentie van KS wanneer patiënten MVC gebruiken, suggereren dat CCR5 een belangrijke rol kan spelen in de pathogenese van KS. Deze betrokkenheid van CCR5 bij de pathogenese van KS impliceert dat MVC kan functioneren als een potentieel therapeutisch middel voor KS. Tot op heden zijn er geen onderzoeken geweest naar het effect van MVC op KS.

Er is behoefte aan therapeutische ontwikkeling voor KS. Standaardzorg voor KS omvat het starten of optimaliseren van antiretrovirale therapie. Een aanzienlijk deel van de KS-gevallen reageert niet alleen op ART, met non-responspercentages variërend van 25-55%, met responstijden van gemiddeld 9 of meer maanden, afhankelijk van welke patiëntenserie wordt geïdentificeerd. In ernstige gevallen of in gevallen van KS die niet reageert op ART, bestaat de standaardbehandeling uit systemische chemotherapie met liposomale doxorubicine, die niet zonder bijwerkingen is. Bijwerkingen van liposomaal doxorubicine zijn onder meer cardiale toxiciteit, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, en patiënten kunnen pre-regime-testen van verschillende kosten nodig hebben, samen met middelen en tijd die nodig zijn voor intraveneuze infusie. Non-responspercentages voor liposomaal doxorubicine schommelen rond de 20%. Focale gevallen kunnen meer vatbaar zijn voor bestralingstherapie of intralesionale velban. Bestraling en intralesionale therapieën zijn echter beperkt tot focale locaties, vereisen gecontroleerde bezoeken en gespecialiseerde zorg, kunnen slechts in beperkte hoeveelheden worden gegeven en hebben verschillende nadelige effecten. Met deze non-responspercentages, mogelijke bijwerkingen en middelen en tijd die nodig zijn voor therapeutische toediening, zijn er duidelijke voordelen verbonden aan een effectieve orale therapie die minimale monitoring vereist, zoals het geval is met MVC.

Maraviroc (MVC) is een lid van een nieuwe klasse van antiretrovirale verbindingen die bekend staan ​​als CCR5-antagonisten met kleine moleculen die de toegang van R5-hiv tot cluster van differentiatie 4 (CD4)-cellen blokkeren. Maraviroc heeft een selectieve en reversibele binding aan CCR5 aangetoond, evenals krachtige antivirale activiteit in vitro tegen een breed scala aan in het laboratorium aangepaste stammen van R5 HIV van Clades A, B, C, D, E, F, G, J en O. Maraviroc behoudt ook in vitro antivirale activiteit tegen klinische isolaten die resistent zijn tegen de bestaande medicijnklassen, maar heeft geen activiteit tegen virussen die CD4+-cellen binnendringen met behulp van CXCR4. In-vitro-onderzoeken met goedgekeurde antiretrovirale medicijnen geven aan dat er geen bewijs is van antagonisme met leden van de andere vier klassen van antiretrovirale medicijnen; nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTI's), non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's), proteaseremmers (PI's) of fusieremmers.

Hoewel er steeds meer aanwijzingen zijn dat CCR5, een potentieel therapeutisch doelwit, betrokken is bij de pathogenese van KS, zijn er tot op heden geen studies die de effecten van een CCR5-remmer zoals Maraviroc (MVC) op KS onderzoeken. Het doel van deze studie is dan ook om het effect van Maraviroc, een CCR5-remmer, op KS te onderzoeken.