Účinky Maraviroc (MVC) na Kaposiho sarkom (KS) související s HIV

Ačkoli nástup antiretrovirové terapie (ART) mohl výrazně snížit výskyt Kaposiho sarkomu (KS) v prostředí bohatých na zdroje, KS je i nadále nejrozšířenějším maligním onemocněním definujícím AIDS na světě a nese s sebou významnou morbiditu a mortalitu. V nedávné epidemiologické studii zkoumající rakovinu v Kampale v Ugandě bylo skutečně zjištěno, že KS je z hlediska míry výskytu na druhém místě za rakovinou prostaty.

Přibývá důkazů, že C-C chemokinový receptor 5 (CCR5) se může podílet na patogenezi KS. Herpes Virus spojený s Kaposiho sarkomem (KSHV), látka shledaná jako nezbytná pro patogenezi KS, kóduje zánětlivé proteiny virových makrofágů neboli vMIP. Bylo zjištěno, že vMIP-I a vMIP-II jsou ligandy pro chemokinové receptory, a zejména receptor CCR5 [5, 6], což naznačuje potenciální roli v zánětlivém procesu potřebném pro patogenezi KS. Dále vMIP-I indukuje mobilizaci Ca(2+) v monocytech exprimujících CCR5, což naznačuje agonistický vztah mezi vMIP-I a receptorem CCR5. Kromě toho bylo zjištěno, že vMIP je proangiogenní, když je exprimován v endoteliálních buňkách, což je klíčový rys přežití nádoru KS. Rovněž bylo zjištěno, že CCR5 se významně zvýšil v populacích T buněk pacientů s KS (z předběžné studie) a ve 2 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3, ve kterých celkem 1049 pacientů dostávalo náhodně přidělený lék. MVC, existoval trend odhalující nižší výskyt KS v ramenech MVC oproti placebu (0,36 % vs. 1,43 %). Tento agonistický vazebný vztah mezi proteinem vMIP a CCR5, proangiogenní aktivita spojená s vMIP, zvýšená exprese CCR5 v KS a trend k nižší incidenci KS, když pacienti užívají MVC, naznačují, že CCR5 může hrát důležitou roli v patogenezi KS. Toto zapojení CCR5 do patogeneze KS naznačuje, že MVC může fungovat jako potenciální terapeutikum pro KS. Dosud nebyly provedeny žádné studie zkoumající vliv MVC na KS.

Pro KS je potřeba terapeutického vývoje. Standardní péče o KS zahrnuje zahájení nebo optimalizaci antiretrovirové terapie. Významná část případů KS nereaguje na samotnou ART, přičemž míra non-response se pohybuje v rozmezí 25–55 %, přičemž doba odpovědi je v průměru 9 nebo více měsíců v závislosti na tom, která série pacientů byla identifikována. V těžkých případech nebo v případech KS nereagující na ART standardní péče zahrnuje systémovou chemoterapii lipozomálním doxorubicinem, která se neobejde bez nežádoucích účinků. Nežádoucí reakce na lipozomální doxorubicin zahrnují srdeční toxicitu, nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha, únavu a pacienti mohou vyžadovat předrežimní testy s různou cenou spolu se zdroji a časem potřebnými pro intravenózní infuzi. Míra neodpovědi na lipozomální doxorubicin se pohybuje kolem 20 %. Ohniskové případy mohou být přístupnější radiační terapii nebo intralezionálnímu velbanu. Radiační a intralezionální terapie jsou však omezeny na ohniska, vyžadují monitorované návštěvy a specializovanou péči, mohou být podávány pouze v omezeném množství a mají různé nepříznivé účinky. S těmito mírami neodpovědí, potenciálními nežádoucími reakcemi a zdroji a časem potřebným pro terapeutické podání existují jasné výhody, které nabízí účinná perorální terapie vyžadující minimální monitorování, jako je tomu v případě MVC.

Maraviroc (MVC) je členem nové třídy antiretrovirových sloučenin známých jako antagonisté CCR5 s malou molekulou, které blokují vstup R5 HIV do shluku buněk diferenciace 4 (CD4). Maraviroc prokázal selektivní a reverzibilní vazbu na CCR5, stejně jako silnou antivirovou aktivitu in vitro proti široké škále laboratorně adaptovaných kmenů R5 HIV z Clades A, B, C, D, E, F, G, J a O. Maraviroc si také zachovává in vitro antivirovou aktivitu proti klinickým izolátům odolným vůči existujícím třídám léků, ale nemá žádnou aktivitu proti virům, které vstupují do CD4+ buněk pomocí CXCR4. Studie in vitro se schválenými antiretrovirovými léky naznačují, že neexistuje žádný důkaz antagonismu s žádnými členy z ostatních čtyř tříd antiretrovirových léků; nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI), nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI), inhibitory proteázy (PI) nebo inhibitory fúze.

Ačkoli přibývá důkazů, že CCR5, potenciální terapeutický cíl, je zapojen do patogeneze KS, dosud neexistují žádné studie zkoumající účinky inhibitoru CCR5, jako je Maraviroc (MVC) na KS. Cílem této studie je proto prozkoumat účinek Maraviroku, inhibitoru CCR5, na KS.