Wpływ marawiroku (MVC) na mięsaka Kaposiego (KS) związanego z HIV

Chociaż pojawienie się terapii antyretrowirusowej (ART) mogło znacznie zmniejszyć częstość występowania mięsaka Kaposiego (KS) w warunkach bogatych w zasoby, KS nadal jest najbardziej rozpowszechnionym nowotworem złośliwym definiującym AIDS na świecie i niesie ze sobą znaczną chorobowość i śmiertelność. Rzeczywiście, w niedawnym badaniu epidemiologicznym badającym nowotwory w Kampali w Ugandzie, KS okazał się drugim po raku prostaty pod względem częstości występowania.

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że receptor C-C chemokin 5 (CCR5) może być zaangażowany w patogenezę KS. Wirus opryszczki związany z mięsakiem Kaposiego (KSHV), czynnik uznany za niezbędny do patogenezy KS, koduje wirusowe białka zapalne makrofagów lub vMIP. Stwierdzono, że vMIP-I i vMIP-II są ligandami receptorów chemokin, a zwłaszcza receptora CCR5 [5, 6], co sugeruje potencjalną rolę w procesie zapalnym potrzebnym do patogenezy KS. Ponadto vMIP-I indukuje mobilizację Ca(2+) w monocytach wykazujących ekspresję CCR5, co sugeruje agonistyczny związek między vMIP-I a receptorem CCR5. Ponadto stwierdzono, że vMIP jest proangiogenny, gdy jest wyrażany w komórkach śródbłonka, co jest kluczową cechą przeżycia guza KS. Stwierdzono również, że CCR5 jest znacznie zwiększony w populacjach komórek T pacjentów z KS (z badania wstępnego) oraz w 2 podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach fazy 3, w których łącznie 1049 pacjentów otrzymało losowo przydzielony lek MVC, zaobserwowano trend ujawniający mniejszą częstość występowania KS w ramionach MVC w porównaniu z placebo (0,36% vs 1,43%). Ta agonistyczna zależność wiązania między białkiem vMIP i CCR5, aktywność proangiogenna związana z vMIP, zwiększona ekspresja CCR5 w KS i tendencja do mniejszej częstości występowania KS, gdy pacjenci przyjmują MVC, sugerują, że CCR5 może odgrywać ważną rolę w patogenezie KS. To zaangażowanie CCR5 w patogenezę KS sugeruje, że MVC może działać jako potencjalny środek terapeutyczny dla KS. Do tej pory nie przeprowadzono badań oceniających wpływ MVC na KS.

Istnieje potrzeba rozwoju terapeutycznego KS. Standard postępowania w KS obejmuje rozpoczęcie lub optymalizację terapii przeciwretrowirusowej. Znaczna część przypadków KS nie odpowiada na samą ART, przy wskaźnikach braku odpowiedzi wynoszących od 25-55%, z czasem odpowiedzi wynoszącym średnio 9 lub więcej miesięcy, w zależności od zidentyfikowanej serii pacjentów. W przypadku ciężkiego lub niereagującego na ART KS standardem postępowania jest systemowa chemioterapia liposomalną doksorubicyną, która nie jest pozbawiona działań niepożądanych. Działania niepożądane liposomalnej doksorubicyny obejmują kardiotoksyczność, nudności, wymioty, biegunkę, bóle brzucha, zmęczenie, a pacjenci mogą wymagać badań przed rozpoczęciem leczenia o różnych kosztach, wraz z zasobami i czasem potrzebnym do wlewu dożylnego. Wskaźniki braku odpowiedzi na liposomalną doksorubicynę oscylują wokół 20%. Przypadki ogniskowe mogą być bardziej podatne na radioterapię lub velban wewnątrz zmian. Jednak radioterapia i terapie doogniskowe są ograniczone do miejsc ogniskowych, wymagają wizyt monitorowanych i specjalistycznej opieki, mogą być stosowane tylko w ograniczonych ilościach i niosą ze sobą różne działania niepożądane. Przy tych wskaźnikach braku odpowiedzi, potencjalnych działaniach niepożądanych oraz zasobach i czasie potrzebnym do dostarczenia leku, istnieją wyraźne korzyści płynące ze skutecznej terapii doustnej wymagającej minimalnego monitorowania, jak ma to miejsce w przypadku MVC.

Marawirok (MVC) należy do nowej klasy związków przeciwretrowirusowych, znanych jako małocząsteczkowi antagoniści CCR5, którzy blokują wejście R5 HIV do klastra różnicowania 4 (CD4) komórek. Marawirok wykazał selektywne i odwracalne wiązanie z CCR5, jak również silną aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiej gamie przystosowanych laboratoryjnie szczepów R5 HIV z grup A, B, C, D, E, F, G, J i O. Marawirok zachowuje również aktywność przeciwwirusową in vitro wobec izolatów klinicznych opornych na istniejące klasy leków, ale nie wykazuje aktywności wobec wirusów, które dostają się do komórek CD4+ przy użyciu CXCR4. Badania in vitro z zatwierdzonymi lekami przeciwretrowirusowymi wskazują, że nie ma dowodów na antagonizm z jakimkolwiek członkiem pozostałych czterech klas leków przeciwretrowirusowych; nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), inhibitory proteazy (PI) lub inhibitory fuzji.

Chociaż istnieje coraz więcej dowodów na to, że CCR5, potencjalny cel terapeutyczny, bierze udział w patogenezie KS, do tej pory nie ma badań oceniających wpływ inhibitora CCR5, takiego jak marawirok (MVC) na KS. W związku z tym celem tego badania jest zbadanie wpływu marawiroku, inhibitora CCR5, na KS.