Maravirokin (MVC) vaikutukset HIV:hen liittyvään Kaposin sarkoomaan (KS)

Vaikka antiretroviraalisen hoidon (ART) tulo on saattanut merkittävästi vähentää Kaposin sarkooman (KS) ilmaantuvuutta resurssirikkaissa ympäristöissä, KS on edelleen yleisin AIDSin määrittävä pahanlaatuinen syöpä maailmassa ja aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Itse asiassa äskettäisessä epidemiologisessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin syöpiä Kampalassa, Ugandassa, KS:n todettiin olevan toiseksi eturauhassyövän jälkeen ilmaantuvuuden suhteen.

On olemassa kasvavaa näyttöä siitä, että C-C-kemokiinireseptori 5 (CCR5) saattaa olla osallisena KS:n patogeneesissä. Kaposin sarkoomaan liittyvä herpesvirus (KSHV), KS-patogeneesille välttämättömäksi havaittu aine, koodaa viruksen makrofagien tulehdusproteiineja tai vMIP:tä. vMIP-I:n ja vMIP-II:n on havaittu olevan ligandeja kemokiinireseptoreille ja erityisesti CCR5-reseptorille [5, 6], mikä viittaa mahdolliseen rooliin KS-patogeneesin edellyttämässä tulehdusprosessissa. Lisäksi vMIP-I indusoi Ca(2+)-mobilisaation CCR5:tä ilmentävissä monosyyteissä, mikä viittaa agonistiseen suhteeseen vMIP-I:n ja CCR5-reseptorin välillä. Lisäksi vMIP:n on havaittu olevan proangiogeeninen, kun se ekspressoituu endoteelisoluissa, mikä on KS-kasvaimen eloonjäämisen avainpiirre. Myös CCR5:n on havaittu lisääntyneen merkittävästi KS-potilaiden T-solupopulaatioissa (alustavasta tutkimuksesta) ja kahdessa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen 3 tutkimuksessa, joissa yhteensä 1049 potilasta sai satunnaisesti määrättyä lääkettä. MVC:ssä havaittiin suuntaus, joka paljasti KS:n pienemmän ilmaantuvuuden MVC-haaroissa verrattuna lumelääkkeeseen (0,36 % vs. 1,43 %). Tämä agonistinen sitoutumissuhde proteiinin vMIP ja CCR5 välillä, vMIP:hen liittyvä proangiogeeninen aktiivisuus, CCR5:n lisääntynyt ilmentyminen KS:ssä ja suuntaus kohti KS:n vähäisempää ilmaantuvuutta potilailla, jotka käyttävät MVC:tä, viittaavat siihen, että CCR5:llä voi olla tärkeä rooli KS:n patogeneesissä. Tämä CCR5:n osallistuminen KS-patogeneesiin viittaa siihen, että MVC voi toimia mahdollisena terapeuttina KS:lle. Tähän mennessä ei ole tehty tutkimuksia, joissa olisi tutkittu MVC:n vaikutusta KS:ään.

KS:n terapeuttiselle kehittämiselle on tarvetta. KS:n hoidon standardi sisältää antiretroviraalisen hoidon aloittamisen tai optimoinnin. Merkittävä osa KS-tapauksista ei anna vastetta pelkkään ART-hoitoon, ja vasteen puuttumisprosentti on 25-55 %, ja vasteajat ovat keskimäärin 9 kuukautta tai enemmän riippuen siitä, mikä potilassarja tunnistetaan. Vaikeissa tai tapauksissa, joissa KS ei reagoi ART-hoitoon, tavalliseen hoitoon kuuluu systeeminen kemoterapia liposomaalisella doksorubisiinilla, mikä ei ole ilman haittavaikutuksia. Liposomaalisen doksorubisiinin haittavaikutuksia ovat sydäntoksisuus, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu, väsymys, ja potilaat saattavat vaatia ennen hoitoa suoritettavia testejä, joiden kustannukset vaihtelevat, sekä suonensisäiseen infuusioon tarvittavia resursseja ja aikaa. Liposomaalisen doksorubisiinin vasteprosentti on noin 20 %. Fokaalitapaukset voivat soveltua paremmin sädehoitoon tai leesionsisäiseen velbaniin. Sädehoito ja leesionsisäiset hoidot rajoittuvat kuitenkin polttopisteisiin, vaativat valvottuja käyntejä ja erikoishoitoa, niitä voidaan antaa vain rajoitettuina määrinä ja niillä on erilaisia ​​haittavaikutuksia. Kun otetaan huomioon nämä reagoimattomuusasteet, mahdolliset haittavaikutukset sekä terapeuttiseen toimitukseen tarvittavat resurssit ja aika, tehokas oraalinen hoito, joka vaatii minimaalista seurantaa, tarjoaa selkeitä etuja, kuten MVC:n tapauksessa.

Maravirokki (MVC) kuuluu uuteen antiretroviraalisten yhdisteiden luokkaan, joka tunnetaan pienimolekyylisinä CCR5-antagonisteina ja jotka estävät R5-HIV:n pääsyn differentiaatio 4 (CD4) -soluryppään. Maravirokin on osoitettu sitoutuvan selektiivisesti ja palautuvasti CCR5:een sekä voimakkaan antiviraalisen vaikutuksen in vitro monia laboratorioon mukautettuja R5-HIV-kantoja vastaan, jotka kuuluvat A-, B-, C-, D-, E-, F-, G-, J- ja O-klassisiin. Maraviroc Säilyttää myös in vitro antiviraalisen aktiivisuuden olemassa oleville lääkeluokille resistenttejä kliinisiä isolaatteja vastaan, mutta sillä ei ole aktiivisuutta viruksia vastaan, jotka tulevat CD4+-soluihin CXCR4:n avulla. In vitro -tutkimukset hyväksytyillä antiretroviraalisilla lääkkeillä osoittavat, että ei ole todisteita antagonismista minkään muun neljän muun antiretroviraalisen lääkkeen luokan kanssa. nukleosidi/nukleotidi-käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI:t), ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI:t), proteaasi-inhibiittorit (PI:t) tai fuusionestäjät.

Vaikka on yhä enemmän todisteita siitä, että CCR5, mahdollinen terapeuttinen kohde, osallistuu KS:n patogeneesiin, toistaiseksi ei ole olemassa tutkimuksia, joissa tutkittaisiin CCR5-estäjän, kuten Maravirokin (MVC) vaikutuksia KS:ään. Sellaisenaan tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia CCR5-estäjän Maravirokin vaikutusta KS:ään.