Efectos de Maraviroc (MVC) en el sarcoma de Kaposi (KS) relacionado con el VIH

Aunque el advenimiento de la terapia antirretroviral (ART) puede haber disminuido en gran medida la incidencia del sarcoma de Kaposi (KS) en entornos ricos en recursos, el KS continúa siendo la neoplasia maligna definitoria de SIDA más prevalente en el mundo y conlleva una morbilidad y mortalidad significativas. De hecho, en un estudio epidemiológico reciente que examinó los cánceres en Kampala, Uganda, se encontró que el KS ocupaba el segundo lugar después del cáncer de próstata en términos de tasas de incidencia.

Cada vez hay más pruebas de que el receptor de quimiocinas C-C 5 (CCR5) puede estar involucrado en la patogenia del KS. El virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV), un agente que se considera necesario para la patogenia del KS, codifica proteínas inflamatorias de macrófagos virales o vMIP. Se ha descubierto que vMIP-I y vMIP-II son ligandos de los receptores de quimiocinas y, en particular, del receptor CCR5 [5, 6], lo que sugiere un papel potencial en el proceso inflamatorio necesario para la patogenia del KS. Además, vMIP-I induce la movilización de Ca(2+) en monocitos que expresan CCR5, lo que sugiere una relación agonista entre vMIP-I y el receptor CCR5. Además, se ha descubierto que vMIP es proangiogénico cuando se expresa en células endoteliales, una característica clave de la supervivencia del tumor KS. Además, se encontró que CCR5 aumenta significativamente en las poblaciones de células T de pacientes con KS (de un estudio preliminar), y en 2 estudios de fase 3 doble ciego, controlados con placebo en los que un total de 1049 pacientes recibieron el fármaco asignado al azar MVC, hubo una tendencia que reveló una menor incidencia de KS en los brazos de MVC frente a placebo (0,36 % frente a 1,43 %). Esta relación de unión agonista entre la proteína vMIP y CCR5, la actividad proangiogénica asociada con vMIP, el aumento de la expresión de CCR5 en KS y la tendencia hacia una menor incidencia de KS cuando los pacientes toman MVC, sugieren que CCR5 puede desempeñar un papel importante en la patogénesis del KS. Esta participación de CCR5 en la patogénesis del KS implica que MVC puede funcionar como un potencial terapéutico para el KS. Hasta la fecha, no ha habido estudios que examinen el efecto de MVC en KS.

Hay una necesidad de desarrollo terapéutico para el KS. El estándar de atención para el KS implica el inicio o la optimización de la terapia antirretroviral. Una proporción significativa de los casos de KS no responde al TAR solo, con tasas de falta de respuesta que oscilan entre el 25 y el 55 %, con tiempos de respuesta promedio de 9 meses o más, según la serie de pacientes que se identifique. En los casos de SK grave o que no responde a la ART, el estándar de atención implica la quimioterapia sistémica con doxorrubicina liposomal, que no está exenta de reacciones adversas. Las reacciones adversas a la doxorrubicina liposomal incluyen toxicidad cardíaca, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga y los pacientes pueden requerir pruebas previas al régimen de costos variables, junto con los recursos y el tiempo necesarios para la infusión intravenosa. Las tasas de falta de respuesta para la doxorrubicina liposomal rondan el 20 %. Los casos focales pueden ser más susceptibles a la radioterapia o al velban intralesional. Sin embargo, la radiación y las terapias intralesionales se limitan a sitios focales, requieren visitas supervisadas y atención especializada, solo se pueden administrar en cantidades limitadas y conllevan varios efectos adversos. Con estas tasas de falta de respuesta, las posibles reacciones adversas y los recursos y el tiempo necesarios para la administración terapéutica, existen claros beneficios que ofrece una terapia oral eficaz que requiere un seguimiento mínimo, como es el caso de MVC.

Maraviroc (MVC) es miembro de una nueva clase de compuestos antirretrovirales conocidos como antagonistas de CCR5 de molécula pequeña que bloquean la entrada del VIH R5 en el grupo de células de diferenciación 4 (CD4). Maraviroc ha demostrado una unión selectiva y reversible a CCR5, así como una potente actividad antiviral in vitro contra una amplia gama de cepas de VIH R5 adaptadas en laboratorio de los clados A, B, C, D, E, F, G, J y O. Maraviroc también retiene actividad antiviral in vitro contra aislamientos clínicos resistentes a las clases de fármacos existentes, pero no tiene actividad contra virus que ingresan a las células CD4+ usando CXCR4. Los estudios in vitro con medicamentos antirretrovirales aprobados indican que no hay evidencia de antagonismo con ninguno de los miembros de las otras cuatro clases de medicamentos antirretrovirales; inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), inhibidores de la proteasa (PI) o inhibidores de la fusión.

Aunque existe una creciente evidencia de que CCR5, un objetivo terapéutico potencial, está involucrado en la patogénesis del KS, hasta la fecha no hay estudios que examinen los efectos de un inhibidor de CCR5 como Maraviroc (MVC) en el KS. Como tal, el objetivo de este estudio es examinar el efecto de Maraviroc, un inhibidor de CCR5, en el KS.