Efeitos do Maraviroc (MVC) no Sarcoma de Kaposi (KS) relacionado ao HIV

Embora o advento da terapia antirretroviral (ART) possa ter diminuído muito a incidência do sarcoma de Kaposi (KS) em ambientes ricos em recursos, o SK continua a ser a doença maligna definidora de AIDS mais prevalente no mundo e traz consigo significativa morbidade e mortalidade. De fato, em um estudo epidemiológico recente que examinou o câncer em Kampala, Uganda, o SK foi considerado o segundo apenas atrás do câncer de próstata em termos de taxas de incidência.

Há evidências crescentes de que o receptor de quimiocina C-C 5 (CCR5) pode estar envolvido na patogênese do SK. O vírus do herpes associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV), um agente considerado necessário para a patogênese do SK, codifica proteínas inflamatórias de macrófagos virais ou vMIP. Verificou-se que vMIP-I e vMIP-II são ligantes para receptores de quimiocinas e, em particular, o receptor CCR5 [5, 6], sugerindo um papel potencial no processo inflamatório necessário para a patogênese do SK. Além disso, vMIP-I induz a mobilização de Ca(2+) em monócitos que expressam CCR5, sugerindo uma relação agonística entre vMIP-I e o receptor CCR5. Além disso, verificou-se que o vMIP é pró-angiogênico quando expresso em células endoteliais, uma característica fundamental da sobrevivência do tumor KS. Além disso, descobriu-se que o CCR5 está significativamente aumentado nas populações de células T de pacientes com SK (a partir de um estudo preliminar) e em 2 estudos de fase 3 duplo-cegos, controlados por placebo, nos quais um total de 1.049 pacientes receberam o medicamento atribuído aleatoriamente MVC, houve uma tendência revelando uma menor incidência de KS nos braços MVC vs placebo (0,36% vs 1,43%). Esta relação de ligação agonista entre a proteína vMIP e CCR5, a atividade pró-angiogênica associada com vMIP, o aumento da expressão de CCR5 no SK e a tendência de menor incidência de SK quando os pacientes estão tomando MVC, sugerem que o CCR5 pode desempenhar um papel importante na patogênese do SK. Esse envolvimento do CCR5 na patogênese do SK implica que o MVC pode funcionar como um potencial terapêutico para o SK. Até o momento, não houve estudos examinando o efeito do MVC no SK.

Há necessidade de desenvolvimento terapêutico para o SK. O tratamento padrão para o SK envolve o início ou otimização da terapia antirretroviral. Uma proporção significativa de casos de SK não responde apenas à TARV, com taxas de não resposta variando de 25 a 55%, com tempos de resposta em média de 9 meses ou mais, dependendo de qual série de pacientes é identificada. Em casos graves ou em casos de SK não responsivos à TARV, o tratamento padrão envolve quimioterapia sistêmica com doxorrubicina lipossomal, que não é isenta de reações adversas. As reações adversas à doxorrubicina lipossomal incluem toxicidade cardíaca, náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, fadiga, e os pacientes podem necessitar de testes pré-regime de custos variados, juntamente com recursos e tempo necessários para infusão intravenosa. As taxas de não resposta à doxorrubicina lipossomal giram em torno de 20%. Casos focais podem ser mais passíveis de radioterapia ou velban intralesional. No entanto, a radiação e as terapias intralesionais são limitadas a locais focais, requerem visitas monitoradas e cuidados especializados, podem ser administradas apenas em quantidades limitadas e carregam vários efeitos adversos. Com essas taxas de não resposta, possíveis reações adversas, recursos e tempo necessários para a administração terapêutica, há claros benefícios oferecidos por uma terapia oral eficaz que requer monitoramento mínimo, como é o caso do MVC.

O maraviroc (MVC) é um membro de uma nova classe de compostos antirretrovirais conhecidos como antagonistas CCR5 de moléculas pequenas que bloqueiam a entrada do HIV R5 no agrupamento de células de diferenciação 4 (CD4). Maraviroc demonstrou ligação seletiva e reversível ao CCR5, bem como atividade antiviral potente in vitro contra uma ampla gama de cepas de HIV R5 adaptadas em laboratório dos Clades A, B, C, D, E, F, G, J e O. Maraviroc também retém atividade antiviral in vitro contra isolados clínicos resistentes às classes de drogas existentes, mas não tem atividade contra vírus que entram nas células CD4+ usando CXCR4. Estudos in vitro com medicamentos antirretrovirais aprovados indicam que não há evidência de antagonismo com qualquer membro das outras quatro classes de medicamentos antirretrovirais; inibidores nucleósidos/nucleótidos da transcriptase reversa (NRTIs), inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa (NNRTIs), inibidores da protease (IPs) ou inibidores da fusão.

Embora haja evidências crescentes de que o CCR5, um potencial alvo terapêutico, esteja envolvido na patogênese do SK, até o momento não há estudos que examinem os efeitos de um inibidor do CCR5 como o Maraviroc (MVC) no SK. Como tal, o objetivo deste estudo é examinar o efeito do Maraviroc, um inibidor do CCR5, no SK.