A maravirok (MVC) hatása a HIV-vel kapcsolatos Kaposi-szarkómára (KS)

Bár az antiretrovirális terápia (ART) megjelenése nagymértékben csökkenthette a Kaposi-szarkóma (KS) előfordulását erőforrásokban gazdag környezetben, a KS továbbra is a legelterjedtebb AIDS-meghatározó rosszindulatú daganat a világon, és jelentős morbiditást és mortalitást hordoz magában. Valójában egy nemrégiben végzett epidemiológiai tanulmányban, amelyben Kampalában (Uganda) vizsgálták a rákos megbetegedések előfordulását, a KS-t a második helyen áll a prosztatarák után az előfordulási arány tekintetében.

Egyre több bizonyíték van arra, hogy a C-C kemokin receptor 5 (CCR5) részt vehet a KS patogenezisében. A Kaposi-sarcoma-asszociált herpeszvírus (KSHV), a KS patogeneziséhez szükségesnek talált ágens, vírusos makrofág-gyulladásos fehérjéket vagy vMIP-t kódol. A vMIP-I-ről és a vMIP-II-ről azt találták, hogy a kemokinreceptorok, különösen a CCR5 receptor ligandumai [5, 6], ami arra utal, hogy a KS patogeneziséhez szükséges gyulladásos folyamatban szerepet játszhat. Ezenkívül a vMIP-I Ca(2+) mobilizációt indukál a CCR5-öt expresszáló monocitákban, ami agonista kapcsolatra utal a vMIP-I és a CCR5 receptor között. Ezenkívül azt találták, hogy a vMIP proangiogén hatású, ha endoteliális sejtekben expresszálódik, ami a KS-tumortúlélés kulcsfontosságú jellemzője. Ezenkívül a CCR5 szignifikánsan megemelkedett a KS-betegek T-sejt-populációiban (egy előzetes vizsgálatból), valamint 2 kettős-vak, placebo-kontrollos, 3. fázisú vizsgálatban, amelyekben összesen 1049 beteg kapott a véletlenszerűen kiválasztott gyógyszert. MVC, volt egy olyan tendencia, amely a KS alacsonyabb előfordulását mutatta ki az MVC-karokban, mint a placebó (0,36% vs 1,43%). Ez az agonista kötődési kapcsolat a vMIP és a CCR5 fehérje között, a vMIP-hez kapcsolódó proangiogén aktivitás, a CCR5 fokozott expressziója KS-ben, és a KS incidenciájának tendenciája az MVC-t szedő betegeknél arra utal, hogy a CCR5 fontos szerepet játszhat a KS patogenezisében. A CCR5 ezen részvétele a KS patogenezisében azt jelenti, hogy az MVC potenciális terápiás szerként funkcionálhat a KS-re. A mai napig nem készült olyan tanulmány, amely az MVC KS-re gyakorolt ​​hatását vizsgálta volna.

A KS terápiás fejlesztésére van szükség. A KS kezelésének standardja magában foglalja az antiretrovirális terápia megkezdését vagy optimalizálását. A KS-esetek jelentős része önmagában nem reagál az ART-ra, a nem-válasz aránya 25-55% között mozog, a válaszidő átlagosan 9 hónap vagy több, attól függően, hogy melyik betegsorozatot azonosították. Súlyos vagy ART-ra nem reagáló KS esetén a standard ellátás liposzómás doxorubicinnel végzett szisztémás kemoterápiát foglal magában, amely nem mentes a mellékhatásoktól. A liposzómás doxorubicin mellékhatásai közé tartozik a szívtoxicitás, az émelygés, a hányás, a hasmenés, a hasi fájdalom, a fáradtság, és a betegeknek különböző költségekkel, valamint az intravénás infúzióhoz szükséges erőforrásokkal és idővel, a kezelés előtti vizsgálatra lehet szükség. A liposzómális doxorubicin nem reagálási aránya 20% körül mozog. A fokális esetek jobban alkalmazhatók sugárterápiára vagy intraléziós velbanra. A sugár- és intraléziós terápiák azonban a fókuszpontokra korlátozódnak, ellenőrzött látogatásokat és speciális ellátást igényelnek, csak korlátozott mennyiségben adhatók, és különböző káros hatásokkal járnak. Ezekkel a válaszadási arányokkal, potenciális mellékhatásokkal, valamint a terápiás beadáshoz szükséges erőforrásokkal és idővel egyértelmű előnyökkel jár a hatékony, minimális monitorozást igénylő orális terápia, mint az MVC esetében.

A maravirok (MVC) a kis molekulájú CCR5 antagonistákként ismert antiretrovirális vegyületek új osztályának tagja, amelyek blokkolják az R5 HIV bejutását a differenciálódó 4-es (CD4) sejtek klaszterébe. A maravirok szelektív és reverzibilis kötődést mutatott a CCR5-höz, valamint erős antivirális aktivitást mutat in vitro az A, B, C, D, E, F, G, J és O osztályú R5 HIV törzsek széles skálájával szemben. Maraviroc megőrzi in vitro antivirális aktivitását a meglévő gyógyszerosztályokkal szemben rezisztens klinikai izolátumokkal szemben, de nincs aktivitása azokkal a vírusokkal szemben, amelyek a CXCR4 segítségével CD4+ sejtekbe jutnak be. A jóváhagyott antiretrovirális gyógyszerekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy nincs bizonyíték antagonizmusra a másik négy antiretrovirális gyógyszercsoport egyik tagjával sem; nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k), nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k), proteázgátlók (PI-k) vagy fúziós inhibitorok.

Bár egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a CCR5, egy lehetséges terápiás célpont szerepet játszik a KS patogenezisében, a mai napig nem készültek olyan tanulmányok, amelyek egy CCR5-inhibitor, például a Maraviroc (MVC) KS-re gyakorolt ​​hatását vizsgálták volna. Mint ilyen, ennek a tanulmánynak a célja a Maraviroc, egy CCR5 gátló hatásának vizsgálata a KS-re.