黒色腫および黒色腫幹細胞におけるSLURP-1の役割

皮膚黒色腫は、特に転移段階において従来の治療法に抵抗性の進行性の新生物です。 さらに、その発生率は過去 10 年間に増加し続けています (1)。 黒色腫は、正常なメラノサイトから母斑、放射状および垂直成長期の腫瘍へと進む多段階のプロセスを経て発生します(2)。 この過程において、黒色腫は、腫瘍の進行に関連する特定の明確な遺伝子変化および頻繁な染色体異常によって特徴付けられます (3)。 しかし、黒色腫の発がんと進行に関与する分子機構は複雑で、完全には明らかではありません (4)。 転移性黒色腫は難治性であり、患者の5年生存率はわずか14%であり、有効な治療法もないため(2)、黒色腫に関与する根本的な分子機構を理解し、分子マーカーを同定することは、転移性黒色腫の治療アプローチの改善につながる可能性がある。

Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) は、手のひらと足の裏の紅斑と角質増殖を特徴とする稀な常染色体劣性疾患であり、手と足の背側(トランスグレディエンスとして知られる)にまで広がり、口周囲の紅斑と乾癬様斑が特徴です。肘と膝。 (5-7) リンパ球抗原 6/ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体関連タンパク質-1 (SLURP-1) をコードする SLURP1 遺伝子 (以前は ARS コンポーネント B として知られていた) のホモ接合性変異が MDM の原因として特定されています。 (8-10) SLURP1 遺伝子の変異は、表皮の上層および培養成熟ケラチノサイトにおける SLURP-1 の発現、完全性、および安定性に影響を与えます。 (11) 他の研究では、SLURP-1 がケラチノサイトの 7-nAchR のポジティブ アロステリック リガンドとして作用し、アポトーシス促進活性と分化を誘発することも実証されました。 (12,13)​​ 表皮やケラチノサイトだけでなく、T 細胞、B 細胞、樹状細胞、マクロファージでも SLURP-1 の発現が見られています。 (14-15) 悪性黒色腫 (MM) は、MDM 患者の過角化領域で発生する主な皮膚悪性腫瘍であると報告されています。 (16) MDM における MM の発生率は、一般集団よりも著しく高いです。(17) MDM 患者では少なくとも 6 例の MM 症例が報告されています 27-29。報告された症例のうち 2 例は兄弟でした。 (18) MDM 患者における MM の発生率が高いことの考えられる説明には以下が含まれます: (i) SLURP-1 のアポトーシス促進効果の欠如。 (ii) 欠陥のある T 細胞活性化と腫瘍モニタリング。または (iii) 過角化皮膚における長期にわたる炎症。

以前の研究では、ヘテロ接合性およびホモ接合性の SLURP-1 G86R 変異を持つ末梢血単核球 (PBMC) が T 細胞活性化に欠陥があることを示しました。 これは、0・5μg mL-1の組換えヒトSLURP-1タンパク質を添加することによって回復した。 (19) 以前の研究では、ABCB5 を認識する推定上のモノクローナル抗体が黒色腫幹細胞 (MSC) の単離に使用されたことが示されました。 (20) この研究では、研究者らは黒色腫細胞(MSCを含む)におけるSLURP-1の役割、および黒色腫細胞とT細胞の間のSLURP-1の相互作用を調査する予定である。

目的：

1. ヒト組織およびマウス転移モデルにおける黒色腫細胞におけるSLURP-1発現および黒色腫転移の重要性および相関性を評価する。
2. 黒色腫細胞および黒色腫幹細胞におけるSLURP-1タンパク質の機能を評価する。
3. SLURP-1 変異を持つ T 細胞と黒色腫細胞/MSC 間の相互作用を調査する。
4. 黒色腫細胞/MSC に対する SLURP-1 の生物学的効果を確認します。
5. SLURP-1 過剰発現と黒色腫癌の生物学的関係を調査する。

参考文献

1. Gray-Schopfer V、Wellbrock C、Marais R. 黒色腫の生物学と新しい標的療法。 ネイチャー 2007; 445：851-7。
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