Rolle von SLURP-1 in Melanomen und Melanomstammzellen

Das kutane Melanom ist ein aggressives Neoplasma, das auf herkömmliche Therapien nicht anspricht, insbesondere im metastasierten Stadium. Darüber hinaus hat die Inzidenz im letzten Jahrzehnt kontinuierlich zugenommen (1). Melanome entwickeln sich in einem mehrstufigen Prozess, der von normalen Melanozyten zu Nävi und zu Tumoren in der radialen und vertikalen Wachstumsphase übergeht (2). Während dieses Prozesses sind Melanome durch bestimmte genau definierte genetische Veränderungen sowie häufige Chromosomenaberrationen im Zusammenhang mit der Tumorprogression gekennzeichnet (3). Allerdings sind die molekularen Mechanismen, die an der Karzinogenese und dem Fortschreiten des Melanoms beteiligt sind, komplex und nicht völlig klar (4). Da metastasierte Melanome schwer zu behandeln sind und nur 14 % der Patienten 5 Jahre überleben und es keine wirksamen Behandlungen gibt (2), kann das Verständnis der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen bei Melanomen und die Identifizierung molekularer Marker zu Verbesserungen bei den Therapieansätzen für metastasierte Melanome führen.

Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Erythem und Hyperkeratose der Handflächen und Fußsohlen gekennzeichnet ist, die sich auf die dorsalen Aspekte der Hände und Füße (sogenannte Transgrediens) sowie periorale Erytheme und psoriasiforme Plaques auf den Handflächen und Fußsohlen ausbreiten Ellenbogen und Knie. (5-7) Homozygote Mutationen des SLURP1-Gens (früher bekannt als ARS-Komponente B), das Lymphozyten-Antigen 6/Urokinase-Typ-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor-verwandtes Protein-1 (SLURP-1) kodiert, wurden als Ursache von MDM identifiziert. (8-10) Mutationen des SLURP1-Gens beeinflussen die Expression, Integrität und Stabilität von SLURP-1 auf der oberen Schicht der Epidermis und in kultivierten reifen Keratinozyten. (11) Andere Studien zeigten auch, dass SLURP-1 als positiver allosterischer Ligand für 7-nAchR in Keratinozyten fungiert und proapoptotische Aktivität und Differenzierung hervorruft. (12,13) ​​Neben der Epidermis und Keratinozyten wurde die Expression von SLURP-1 auch in T-Zellen, B-Zellen, dendritischen Zellen und Makrophagen gefunden. (14-15) Es wurde berichtet, dass das maligne Melanom (MM) die vorherrschende maligne Erkrankung der Haut ist, die im hyperkeratotischen Bereich bei Patienten mit MDM auftritt. (16) Die Inzidenz von MM bei MDM ist deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung.(17) Mindestens sechs Fälle von MM wurden bei Patienten mit MDM gemeldet;27-29 zwei der gemeldeten Fälle betrafen Geschwister. (18) Zu den möglichen Erklärungen für die höhere Inzidenz von MM bei Patienten mit MDM gehören: (i) fehlende proapoptotische Wirkung von SLURP-1; (ii) fehlerhafte T-Zell-Aktivierung und Tumorüberwachung; oder (iii) anhaltende Entzündung bei hyperkeratotischer Haut.

Die vorherige Studie zeigte, dass mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) mit der heterozygoten und homozygoten SLURP-1-G86R-Mutation eine fehlerhafte T-Zell-Aktivierung aufwiesen. Dies wurde durch die Zugabe von 0,5 μg mL-1 rekombinantem menschlichem SLURP-1-Protein wiederhergestellt. (19) Frühere Studien zeigten, dass ein mutmaßlicher monoklonaler Antikörper, der ABCB5 erkannte, zur Isolierung von Melanomstammzellen (MSCs) verwendet wurde. (20) In dieser Studie werden die Forscher die Rolle von SLURP-1 in Melanomzellen (einschließlich MSC) und auch seine Interaktion zwischen Melanomzellen und T-Zellen untersuchen.

Ziele:

1. Bewertung der Bedeutung und Korrelation der SLURP-1-Expression in Melanomzellen und der Melanommetastasierung in menschlichen Geweben und Mausmetastasierungsmodellen.
2. Zur Beurteilung der Funktion des SLURP-1-Proteins in Melanomzellen und Melanomstammzellen.
3. Untersuchung der Interaktion zwischen T-Zellen mit SLURP-1-Mutation und Melanomzellen/MSCs.
4. Bestätigen Sie die biologischen Wirkungen von SLURP-1 auf Melanomzellen/MSCs.
5. Es sollte der Zusammenhang zwischen SLURP-1-Überexpression und der Biologie von Melanomkrebs untersucht werden.

Verweise

1. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Melanombiologie und neue Zieltherapie. Natur 2007; 445: 851-7.
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3. Jonsson G, et al. Genomisches Profiling von malignen Melanomen mithilfe von Tiling-Resolution Array CGH. Oncogene 2007; 6: 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R, Amato CM et al. MicroRNA-137 zielt auf den Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktor in Melanomzelllinien ab. Cancer Res 2008; 68: 1362-8.
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20. Schatton T, Murphy GF, Frank NY et al. Identifizierung von Zellen, die menschliche Melanome initiieren. Natur. 17. Januar 2008;451(7176):345-9