Rola SLURP-1 w komórkach czerniaka i czerniaka macierzystego

Czerniak skóry jest agresywnym nowotworem opornym na tradycyjne terapie, zwłaszcza w stadium przerzutowym. Ponadto częstość jego występowania stale wzrasta w ciągu ostatniej dekady (1). Czerniaki rozwijają się w wieloetapowym procesie, który od normalnych melanocytów przechodzi do znamion oraz do promieniowych i pionowych guzów fazy wzrostu (2). Podczas tego procesu czerniaki charakteryzują się pewnymi dobrze zdefiniowanymi zmianami genetycznymi, jak również częstymi aberracjami chromosomalnymi związanymi z progresją nowotworu (3). Jednak mechanizmy molekularne zaangażowane w kancerogenezę i progresję czerniaka są złożone i nie do końca jasne (4). Ze względu na trudność w leczeniu czerniaków z przerzutami – tylko 14% pacjentów przeżywa 5 lat i brak skutecznych terapii (2), zrozumienie podstawowych mechanizmów molekularnych związanych z czerniakiem i identyfikacja markerów molekularnych może prowadzić do ulepszeń w podejściu terapeutycznym do czerniaków z przerzutami.

Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) jest rzadką autosomalną recesywną chorobą charakteryzującą się rumieniem i nadmiernym rogowaceniem dłoni i podeszew stóp, rozciągającym się na grzbietową stronę dłoni i stóp (znaną jako transgrediens) oraz rumieniem okołoustnym i blaszkami łuszczycopodobnymi na łokcie i kolana. (5-7) Jako przyczynę MDM zidentyfikowano homozygotyczne mutacje genu SLURP1 (wcześniej znanego jako komponent B ARS) kodującego antygen limfocytowy 6/białko 1 typu aktywatora plazminogenu typu urokinazy (SLURP-1). (8-10) Mutacje genu SLURP1 wpływają na ekspresję, integralność i stabilność SLURP-1 na górnej warstwie naskórka oraz w hodowanych dojrzałych keratynocytach. (11) Inne badania wykazały również, że SLURP-1 działa jako dodatni ligand allosteryczny dla 7-nAchR w keratynocytach, wywołując aktywność proapoptotyczną i różnicowanie. (12,13) ​​Podobnie jak w naskórku i keratynocytach, ekspresję SLURP-1 stwierdzono w komórkach T, komórkach B, komórkach dendrytycznych i makrofagach. (14-15) Zgłaszano, że czerniak złośliwy (MM) jest dominującym nowotworem złośliwym skóry występującym w obszarze hiperkeratotycznym u pacjentów z MDM. (16) Częstość występowania MM w MDM jest znacznie wyższa niż w populacji ogólnej.(17) Zgłoszono co najmniej sześć przypadków szpiczaka mnogiego u pacjentów z MDM;27-29 dwa ze zgłoszonych przypadków to rodzeństwo. (18) Możliwe wyjaśnienia większej częstości występowania MM u pacjentów z MDM obejmują: (i) brak działania proapoptotycznego SLURP-1; (ii) wadliwa aktywacja komórek T i monitorowanie guza; lub (iii) przedłużony stan zapalny w skórze hiperkeratotycznej.

Poprzednie badanie wykazało, że jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC) z heterozygotyczną i homozygotyczną mutacją SLURP-1 G86R miały wadliwą aktywację komórek T. Zostało to przywrócone przez dodanie 0,5 µg mL-1 rekombinowanego ludzkiego białka SLURP-1. (19) Poprzednie badanie wykazało, że domniemane przeciwciało monoklonalne, które rozpoznaje ABCB5, zostało użyte do wyizolowania komórek macierzystych czerniaka (MSC). (20) W tym badaniu badacze zbadają rolę SLURP-1 w komórkach czerniaka (w tym MSC), a także jego interakcje między komórkami czerniaka a komórkami T.

Celuje:

1. Ocena znaczenia i korelacji ekspresji SLURP-1 w komórkach czerniaka i przerzutach czerniaka w tkankach ludzkich i mysich modelach przerzutów.
2. Ocena funkcji białka SLURP-1 w komórkach czerniaka i komórkach macierzystych czerniaka.
3. Zbadanie interakcji między komórkami T z mutacją SLURP-1 a komórkami czerniaka / MSC.
4. Potwierdź biologiczne działanie SLURP-1 na komórki czerniaka / MSC.
5. Zbadanie związku między nadekspresją SLURP-1 a biologią raka czerniaka.

Bibliografia

1. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Biologia czerniaka i nowa terapia celowana. Natura 2007; 445: 851-7.
2. Miller AJ, Mihm MC. Czerniak. N Engl J Med 2006; 355: 51-65.
3. Jonsson G i in. Profilowanie genomowe czerniaka złośliwego przy użyciu macierzy rozdzielczości kafelkowej CGH. Onkogen 2007; 6: 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R, Amato CM i in. MicroRNA-137 celuje w czynnik transkrypcyjny związany z mikroftalmią w liniach komórkowych czerniaka. Rak Res 2008; 68: 1362-8.
5. Lucker GP, Van De Kerkhof PC, Steijlen PM. Dziedziczne rogowacenie dłoniowo-podeszwowe: zaktualizowany przegląd i klasyfikacja. Br J Dermatol 1994; 131:1-14.
6. Bergman R, Bitterman-Deutsch O, Fartasch M et al. Mal de Meleda keratoderma z pseudoainhum. Br J Dermatol 1993; 128:207-12.
7. Jee SH, Lee YY, Wu YC i in. Raport rodziny z mal de Meleda na Tajwanie: badanie kliniczne, histopatologiczne i immunologiczne. Dermatologica 1985; 171:30-7.
8. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R i in. Mutacje w genie kodującym SLURP-1 u Mal de Meleda. Hum Mol Genet 2001; 10:875-80.
9. Ward KM, Yerebakan O, Yilmaz E i in. Identyfikacja powtarzających się mutacji w genie ARS (komponent B) kodującym SLURP-1 w dwóch rodzinach z mal de Meleda. J Invest Dermatol 2003; 120:96-8.
10. Mastrangeli R, Donini S, Kelton CA i in. Składnik B ARS: charakterystyka strukturalna, ekspresja tkankowa i regulacja genu i białka (SLURP-1) związanego z mal de Meleda. Eur J Dermatol 2003; 13:560-70.
11. Favre B, Plantard L, Aeschbach L et al. SLURP1 jest późnym markerem różnicowania naskórka i jest nieobecny w mal de Meleda. J Invest Dermatol 2007; 127:301-8.
12. Grando SA. Podstawowe i kliniczne aspekty nieneuronalnej acetylocholiny: biologiczne i kliniczne znaczenie niekanonicznych ligandów nabłonkowych nikotynowych receptorów acetylocholiny. J Pharmacol Sci 2008; 106:174-9.
13. Arredondo J, Chernyavsky AI, Webber RJ i in. Biologiczne działanie SLURP-1 na ludzkie keratynocyty. J Invest Dermatol 2005; 125:1236-41.
14. Moriwaki Y, Yoshikawa K, Fukuda H i in. Ekspresja układu odpornościowego SLURP-1 i SLURP-2, dwóch endogennych nikotynowych ligandów receptora acetylocholiny. Nauka o życiu 2007; 80:2365-8.
15. Kawashima K, Yoshikawa K, Fujii YX i in. Ekspresja i funkcja genów kodujących składniki cholinergiczne w mysich komórkach odpornościowych. Nauka o życiu 2007; 80:2314-19.
16. Nakajima K, Nakano H, Takiyoshi N i in. Zespół Papillona-Lefèvre'a i czerniak złośliwy. Wysoka częstość rozwoju czerniaka u japońskich pacjentów z rogowaceniem dłoniowo-podeszwowym. Dermatologia 2008; 217:58-62.
17. Sartore L, Bordignon M, Bassetto F i in. Czerniak skóry dotknięty keratoderma palmoplantaris hereditaria (mal de Meleda): leczenie z wycięciem i przeszczepem. J Am Acad Dermatol 2009; 61:161-3.
18. Mozzillo N, Nunziata CA, Caraco C i in. Czerniak złośliwy rozwijający się w okolicy dziedzicznego rogowacenia dłoniowo-podeszwowego (mal de Meleda). J Surg Oncol 2003; 84:229-33.
19. Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH i in. Aktywacja komórek T z upośledzoną mutacją SLURP1 w rodzinie z mal de Meleda. Br J Dermatol. 21 września 2010 r
20. Schatton T, Murphy GF, Frank NY i in. Identyfikacja komórek inicjujących czerniaka u człowieka. Natura. 2008 17 stycznia;451(7176):345-9