Papel do SLURP-1 no Melanoma e nas Células-Tronco do Melanoma

O melanoma cutâneo é uma neoplasia agressiva e refratária às terapias tradicionais, principalmente na fase metastática. Além disso, sua incidência está aumentando continuamente durante a última década (1). Os melanomas se desenvolvem através de um processo de várias etapas que, de melanócitos normais, progride para nevos e para tumores de fase de crescimento radial e vertical (2). Durante este processo, os melanomas são caracterizados por certas alterações genéticas bem definidas, bem como frequentes aberrações cromossômicas associadas à progressão do tumor (3). No entanto, os mecanismos moleculares envolvidos na carcinogênese e progressão do melanoma são complexos e não totalmente claros (4). Devido à intratabilidade dos melanomas metastáticos, com apenas 14% dos pacientes sobrevivendo por 5 anos e sem tratamentos eficazes (2), entender os mecanismos moleculares subjacentes envolvidos no melanoma e identificar marcadores moleculares pode levar a melhorias nas abordagens terapêuticas para melanomas metastáticos.

Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) é uma rara doença autossômica recessiva caracterizada por eritema e hiperceratose das palmas das mãos e plantas dos pés, estendendo-se para o dorso das mãos e pés (conhecido como transgrediens), e eritema perioral e placas psoriasiformes na cotovelos e joelhos. (5-7) Mutações homozigóticas do gene SLURP1 (anteriormente conhecido como ARS componente B) que codifica o antígeno 6 do linfócito/proteína 1 do ativador do plasminogênio do tipo uroquinase (SLURP-1) foram identificadas como a causa do MDM. (8-10) Mutações no gene SLURP1 afetam a expressão, integridade e estabilidade de SLURP-1 na camada superior da epiderme e em cultura de queratinócitos maduros. (11) Outros estudos também demonstraram que o SLURP-1 atua como um ligante alostérico positivo para 7-nAchR em queratinócitos, provocando atividade pró-apoptótica e diferenciação. (12,13) ​​Assim como na epiderme e nos queratinócitos, a expressão de SLURP-1 foi encontrada em células T, células B, células dendríticas e macrófagos. (14-15) O melanoma maligno (MM) tem sido relatado como a neoplasia cutânea predominante que ocorre na área hiperqueratótica em pacientes com MDM. (16) A incidência de MM em MDM é significativamente maior do que na população em geral.(17) Pelo menos seis casos de MM foram relatados em pacientes com MDM;27-29 dois dos casos relatados eram irmãos. (18) As possíveis explicações para a maior incidência de MM em pacientes com MDM incluem: (i) falta de efeito pró-apoptótico do SLURP-1; (ii) ativação defeituosa de células T e monitoramento de tumor; ou (iii) inflamação prolongada na pele hiperqueratótica.

O estudo anterior mostrou que as células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) com a mutação SLURP-1 G86R heterozigótica e homozigótica apresentavam ativação defeituosa das células T. Isso foi restaurado pela adição de 0•5 μg mL-1 de proteína SLURP-1 humana recombinante. (19) Um estudo anterior mostrou que um anticorpo monoclonal putativo que reconheceu ABCB5 foi usado para isolar células-tronco de melanoma (MSCs). (20) Neste estudo, os pesquisadores investigarão os papéis de SLURP-1 em células de melanoma (incluindo MSC) e também sua interação entre células de melanoma e células T.

Mira:

1. Avaliar a significância e correlação da expressão de SLURP-1 em células de melanoma e metástase de melanoma em tecidos humanos e modelos de metástase em camundongos.
2. Avaliar a função da proteína SLURP-1 em células de melanoma e células-tronco de melanoma.
3. Investigar a interação entre células T com mutação SLURP-1 e células de melanoma/MSCs.
4. Confirme os efeitos biológicos do SLURP-1 em células de melanoma/MSCs.
5. Investigar a relação entre a superexpressão de SLURP-1 e a biologia do câncer de melanoma.

Referências

1. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Biologia do melanoma e nova terapia-alvo. Natureza 2007; 445: 851-7.
2. Miller AJ, Mihm MC. Melanoma. N Engl J Med 2006; 355: 51-65.
3. Jonsson G, e outros. Perfil genômico de melanoma maligno usando matriz de resolução de mosaico CGH. Oncogene 2007; 6: 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R, Amato CM et al. MicroRNA-137 tem como alvo o fator de transcrição associado à microftalmia em linhas celulares de melanoma. Câncer Res 2008; 68: 1362-8.
5. Lucker GP, Van De Kerkhof PC, Steijlen PM. As queratoses palmoplantares hereditárias: revisão e classificação atualizadas. Br J Dermatol 1994; 131:1-14.
6. Bergman R, Bitterman-Deutsch O, Fartasch M et al. Queratodermia Mal de Meleda com pseudoainhum. Br J Dermatol 1993; 128:207-12.
7. Jee SH, Lee YY, Wu YC et al. Relato de uma família com mal de Meleda em Taiwan: estudo clínico, histopatológico e imunológico. Dermatológica 1985; 171:30-7.
8. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R et al. Mutações no gene que codifica SLURP-1 em Mal de Meleda. Hum Mol Genet 2001; 10:875-80.
9. Ward KM, Yerebakan O, Yilmaz E et al. Identificação de mutações recorrentes no gene ARS (componente B) que codifica SLURP-1 em duas famílias com mal de Meleda. J Invest Dermatol 2003; 120:96-8.
10. Mastrangeli R, Donini S, Kelton CA et al. ARS componente B: caracterização estrutural, expressão tecidual e regulação do gene e proteína (SLURP-1) associados ao mal de Meleda. Eur J Dermatol 2003; 13:560-70.
11. Favre B, Plantard L, Aeschbach L et al. SLURP1 é um marcador tardio de diferenciação epidérmica e está ausente no mal de Meleda. J Invest Dermatol 2007; 127:301-8.
12. Grande SA. Aspectos básicos e clínicos da acetilcolina não neuronal: significado biológico e clínico de ligantes não canônicos de receptores nicotínicos epiteliais de acetilcolina. J Pharmacol Sci 2008; 106:174-9.
13. Arredondo J, Chernyavsky AI, Webber RJ et al. Efeitos biológicos de SLURP-1 em queratinócitos humanos. J Invest Dermatol 2005; 125:1236-41.
14. Moriwaki Y, Yoshikawa K, Fukuda H et al. Expressão do sistema imunológico de SLURP-1 e SLURP-2, dois ligantes de receptores nicotínicos de acetilcolina endógenos. Life Science 2007; 80:2365-8.
15. Kawashima K, Yoshikawa K, Fujii YX et al. Expressão e função de genes que codificam componentes colinérgicos em células imunes murinas. Life Science 2007; 80:2314-19.
16. Nakajima K, Nakano H, Takiyoshi N et al. Síndrome de Papillon-Lefèvre e melanoma maligno. Uma alta incidência de desenvolvimento de melanoma em pacientes japoneses com ceratodermia palmoplantar. Dermatologia 2008; 217:58-62.
17. Sartore L, Bordignon M, Bassetto F et al. Melanoma em pele acometida por ceratodermia palmoplantar hereditária (mal de Meleda): tratamento com excisão e enxertia. J Am Acad Dermatol 2009; 61:161-3.
18. Mozzillo N, Nunziata CA, Caraco C et al. Melanoma maligno se desenvolvendo em uma área de ceratodermia palmoplantar hereditária (mal de Meleda). J Surg Oncol 2003; 84:229-33.
19. Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH et al. Ativação de células T prejudicada por mutação SLURP1 em uma família com mal de Meleda. Br J Dermatol. 21 de setembro de 2010
20. Schatton T, Murphy GF, Frank NY et al. Identificação de células iniciadoras de melanomas humanos. Natureza. 17 de janeiro de 2008;451(7176):345-9