Papel de SLURP-1 en melanoma y células madre de melanoma

El melanoma cutáneo es una neoplasia agresiva refractaria a las terapias tradicionales, especialmente en la etapa metastásica. Además, su incidencia está aumentando continuamente durante la última década (1). Los melanomas se desarrollan a través de un proceso de varios pasos que, desde los melanocitos normales, pasa a los nevos ya los tumores en fase de crecimiento radial y vertical (2). Durante este proceso, los melanomas se caracterizan por ciertas alteraciones genéticas bien definidas así como frecuentes aberraciones cromosómicas asociadas a la progresión tumoral (3). Sin embargo, los mecanismos moleculares implicados en la carcinogénesis y progresión del melanoma son complejos y no del todo claros (4). Debido a la intratabilidad de los melanomas metastásicos con solo el 14 % de los pacientes que sobreviven durante 5 años y sin tratamientos efectivos (2), la comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes involucrados en el melanoma y la identificación de marcadores moleculares pueden conducir a mejoras en los enfoques terapéuticos para los melanomas metastásicos.

El Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) es un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por eritema e hiperqueratosis de las palmas de las manos y las plantas de los pies, que se extiende a las caras dorsales de las manos y los pies (conocidos como transgrediens), y eritema perioral y placas psoriasiformes en las codos y rodillas. (5-7) Las mutaciones homocigóticas del gen SLURP1 (anteriormente conocido como ARS componente B) que codifica el antígeno linfocitario 6/proteína relacionada con el receptor del activador del plasminógeno tipo uroquinasa 1 (SLURP-1) se han identificado como la causa de la MDM. (8-10) Las mutaciones del gen SLURP1 afectan la expresión, integridad y estabilidad de SLURP-1 en la capa superior de la epidermis y en queratinocitos maduros cultivados. (11) Otros estudios también demostraron que SLURP-1 actúa como un ligando alostérico positivo para 7-nAchR en queratinocitos, provocando actividad proapoptótica y diferenciación. (12,13) ​​Además de en epidermis y queratinocitos, la expresión de SLURP-1 se ha encontrado en células T, células B, células dendríticas y macrófagos. (14-15) Se ha informado que el melanoma maligno (MM) es la neoplasia maligna cutánea predominante que ocurre en el área hiperqueratósica en pacientes con MDM. (16) La incidencia de MM en MDM es significativamente mayor que en la población general.(17) Se han informado al menos seis casos de MM en pacientes con MDM; 27-29 dos de los casos informados fueron hermanos. (18) Las posibles explicaciones de la mayor incidencia de MM en pacientes con MDM incluyen: (i) falta de efecto proapoptótico de SLURP-1; (ii) activación defectuosa de células T y monitorización tumoral; o (iii) inflamación prolongada en piel hiperqueratósica.

El estudio anterior mostró que las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) con la mutación SLURP-1 G86R heterocigota y homocigota tenían una activación defectuosa de las células T. Esto se restauró mediante la adición de 0,5 μg mL-1 de proteína SLURP-1 humana recombinante. (19) Un estudio anterior mostró que se usó un anticuerpo monoclonal putativo que reconocía ABCB5 para aislar células madre de melanoma (MSC). (20) En este estudio, los investigadores investigarán las funciones de SLURP-1 en las células de melanoma (incluyendo MSC) y también su interacción entre las células de melanoma y las células T.

Objetivos:

1. Evaluar la importancia y la correlación de la expresión de SLURP-1 en células de melanoma y metástasis de melanoma en tejidos humanos y modelos de metástasis de ratón.
2. Evaluar la función de la proteína SLURP-1 en células de melanoma y células madre de melanoma.
3. Investigar la interacción entre las células T con mutación SLURP-1 y las células de melanoma/MSC.
4. Confirmar los efectos biológicos de SLURP-1 en células de melanoma/MSC.
5. Investigar la relación entre la sobreexpresión de SLURP-1 y la biología del cáncer de melanoma.

Referencias

1. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Biología del melanoma y nueva terapia diana. Naturaleza 2007; 445: 851-7.
2. Miller AJ, MihmMC. Melanoma. N Engl J Med 2006; 355: 51-65.
3. Jonsson G, et al. Perfiles genómicos de melanoma maligno utilizando matriz de resolución de mosaico CGH. Oncogen 2007; 6: 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R, Amato CM et al. MicroRNA-137 se dirige al factor de transcripción asociado a la microftalmía en líneas celulares de melanoma. Cáncer Res 2008; 68: 1362-8.
5. Lucker GP, Van De Kerkhof PC, Steijlen PM. Las queratosis palmoplantares hereditarias: una revisión y clasificación actualizada. Br J Dermatol 1994; 131:1-14.
6. Bergman R, Bitterman-Deutsch O, Fartasch M et al. Queratodermia por Mal de Meleda con pseudoainhum. Br J Dermatol 1993; 128:207-12.
7. Jee SH, Lee YY, Wu YC et al. Informe de una familia con mal de Meleda en Taiwán: un estudio clínico, histopatológico e inmunológico. Dermatológica 1985; 171:30-7.
8. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R et al. Mutaciones en el gen que codifica SLURP-1 en Mal de Meleda. Hum Mol Genet 2001; 10:875-80.
9. Ward KM, Yerebakan O, Yilmaz E et al. Identificación de mutaciones recurrentes en el gen ARS (componente B) que codifica SLURP-1 en dos familias con mal de Meleda. J Invest Dermatol 2003; 120:96-8.
10. Mastrangeli R, Donini S, Kelton CA et al. ARS componente B: caracterización estructural, expresión tisular y regulación del gen y la proteína (SLURP-1) asociados al mal de Meleda. Eur J Dermatol 2003; 13:560-70.
11. Favre B, Plantard L, Aeschbach L et al. SLURP1 es un marcador tardío de diferenciación epidérmica y está ausente en mal de Meleda. J Invest Dermatol 2007; 127:301-8.
12. Grando SA. Aspectos básicos y clínicos de la acetilcolina no neuronal: significado biológico y clínico de los ligandos no canónicos de los receptores epiteliales nicotínicos de acetilcolina. J Pharmacol Sci 2008; 106:174-9.
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19. Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH et al. Activación de células T alterada por la mutación SLURP1 en una familia con mal de Meleda. Br J Dermatol. 2010 21 de septiembre
20. Schatton T, Murphy GF, Frank NY et al. Identificación de células que inician melanomas humanos. Naturaleza. 17 de enero de 2008; 451 (7176): 345-9