Rôle de SLURP-1 dans le mélanome et les cellules souches de mélanome

Le mélanome cutané est une tumeur agressive réfractaire aux thérapies traditionnelles, en particulier au stade métastatique. De plus, son incidence ne cesse d'augmenter au cours de la dernière décennie (1). Les mélanomes se développent par un processus en plusieurs étapes qui, à partir de mélanocytes normaux, se transforme en naevus et en tumeurs en phase de croissance radiale et verticale (2). Au cours de ce processus, les mélanomes se caractérisent par certaines altérations génétiques bien définies ainsi que par de fréquentes aberrations chromosomiques associées à la progression tumorale (3). Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans la carcinogenèse et la progression du mélanome sont complexes et pas tout à fait clairs (4). En raison de l'intraitabilité des mélanomes métastatiques avec seulement 14 % des patients qui survivent pendant 5 ans et aucun traitement efficace (2), la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents impliqués dans le mélanome et l'identification de marqueurs moléculaires peuvent conduire à des améliorations dans les approches thérapeutiques des mélanomes métastatiques.

Mal de Meleda (MDM ; OMIM 248300) est une maladie autosomique récessive rare caractérisée par un érythème et une hyperkératose des paumes et des plantes, s'étendant à la face dorsale des mains et des pieds (appelés transgrédiens), et un érythème périoral et des plaques psoriasiformes sur les coudes et genoux. (5-7) Des mutations homozygotes du gène SLURP1 (précédemment connu sous le nom de composant ARS B) codant pour l'antigène lymphocytaire 6/protéine-1 liée au récepteur de l'activateur du plasminogène de type urokinase (SLURP-1) ont été identifiées comme la cause du MDM. (8-10) Les mutations du gène SLURP1 affectent l'expression, l'intégrité et la stabilité de SLURP-1 sur la couche supérieure de l'épiderme et dans les kératinocytes matures en culture. (11) D'autres études ont également démontré que SLURP-1 agit comme un ligand allostérique positif pour le 7-nAchR dans les kératinocytes, provoquant une activité pro-apoptotique et une différenciation. (12,13) ​​Ainsi que dans l'épiderme et les kératinocytes, l'expression de SLURP-1 a été trouvée dans les lymphocytes T, les lymphocytes B, les cellules dendritiques et les macrophages. (14-15) Le mélanome malin (MM) a été signalé comme étant la tumeur maligne cutanée prédominante survenant dans la zone hyperkératosique chez les patients atteints de MDM. (16) L'incidence du MM chez les MDM est significativement plus élevée que dans la population générale.(17) Au moins six cas de MM ont été signalés chez des patients atteints de MDM ;27-29 deux des cas signalés étaient des frères et sœurs. (18) Les explications possibles de l'incidence plus élevée de MM chez les patients atteints de MDM comprennent : (i) l'absence d'effet pro-apoptotique de SLURP-1 ; (ii) activation défectueuse des lymphocytes T et surveillance tumorale ; ou (iii) inflammation prolongée d'une peau hyperkératosique.

L'étude précédente a montré que les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) avec la mutation hétérozygote et homozygote SLURP-1 G86R avaient une activation des lymphocytes T défectueuse. Cela a été restauré par l'ajout de 0•5 μg mL-1 de protéine SLURP-1 humaine recombinante. (19) Une étude antérieure a montré qu'un anticorps monoclonal putatif qui reconnaissait ABCB5 était utilisé pour isoler les cellules souches de mélanome (CSM). (20) Dans cette étude, les chercheurs étudieront les rôles de SLURP-1 dans les cellules de mélanome (y compris les MSC) ainsi que son interaction entre les cellules de mélanome et les lymphocytes T.

Objectifs：

1. Évaluer l'importance et la corrélation de l'expression de SLURP-1 dans les cellules de mélanome et les métastases de mélanome dans les tissus humains et les modèles de métastases chez la souris.
2. Évaluer la fonction de la protéine SLURP-1 dans les cellules de mélanome et les cellules souches de mélanome.
3. Étudier l'interaction entre les lymphocytes T porteurs de la mutation SLURP-1 et les cellules de mélanome/MSC.
4. Confirmer les effets biologiques de SLURP-1 sur les cellules de mélanome/MSC.
5. Étudier la relation entre la surexpression de SLURP-1 et la biologie du cancer du mélanome.

Les références

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