흑색종 및 흑색종 줄기세포에서 SLURP-1의 역할

피부 흑색종은 특히 전이 단계에서 전통적인 치료법에 반응하지 않는 공격적인 신생물입니다. 또한 지난 10년 동안 발병률이 지속적으로 증가하고 있습니다(1). 흑색종은 정상 멜라닌 세포에서 모반, 방사형 및 수직 성장기 종양으로 진행하는 다단계 과정을 통해 발생합니다(2). 이 과정에서 흑색종은 특정 잘 정의된 유전적 변이와 종양 진행과 관련된 빈번한 염색체 이상을 특징으로 합니다(3). 그러나 흑색종의 발암 및 진행과 관련된 분자 메커니즘은 복잡하고 완전히 명확하지 않습니다(4). 환자의 14%만이 5년 동안 생존하고 효과적인 치료가 없는 전이성 흑색종의 난치성 때문에(2) 흑색종과 관련된 기본 분자 메커니즘을 이해하고 분자 마커를 식별하면 전이성 흑색종에 대한 치료 접근 방식을 개선할 수 있습니다.

Mal de Meleda(MDM; OMIM 248300)는 손바닥과 발바닥의 홍반 및 각화과다증이 특징인 희귀 상염색체 열성 장애로, 손과 발의 등쪽 측면(트랜스그레디엔으로 알려짐)으로 확장되며, 입 주위 홍반 및 건선형 플라크가 팔꿈치와 무릎. (5-7) 림프구 항원 6/유로키나제형 플라스미노겐 활성인자 수용체 관련 단백질-1(SLURP-1)을 코딩하는 SLURP1 유전자(이전에는 ARS 성분 B로 알려짐)의 동형접합 돌연변이가 MDM의 원인으로 확인되었다. (8-10) SLURP1 유전자의 돌연변이는 표피의 상층과 배양된 성숙한 각질세포에서 SLURP-1의 발현, 무결성 및 안정성에 영향을 미칩니다. (11) 다른 연구에서도 SLURP-1이 케라티노사이트에서 7-nAchR에 대한 양성 알로스테릭 리간드로 작용하여 세포사멸 활성 및 분화를 유발함을 입증했습니다. (12,13) ​​표피와 각질세포뿐만 아니라 T 세포, B 세포, 수지상 세포 및 대식세포에서도 SLURP-1의 발현이 발견되었습니다. (14-15) 악성 흑색종(MM)은 MDM 환자의 과각화증 영역에서 발생하는 우세한 피부 악성종양인 것으로 보고되었습니다. (16) MDM에서 MM의 발병률은 일반 인구보다 훨씬 높습니다.(17) MDM 환자에서 최소 6건의 MM 사례가 보고되었으며, 보고된 사례 중 2건은 형제자매였습니다. (18) MDM 환자에서 MM의 더 높은 발생률에 대한 가능한 설명은 다음을 포함합니다: (i) SLURP-1의 proapoptotic 효과의 부족; (ii) 결함이 있는 T 세포 활성화 및 종양 모니터링; 또는 (iii) 과각화성 피부의 장기간 염증.

이전 연구에서는 이형접합 및 동형접합 SLURP-1 G86R 돌연변이가 있는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)가 T 세포 활성화에 결함이 있음을 보여주었습니다. 이것은 0•5 μg mL-1 재조합 인간 SLURP-1 단백질을 추가하여 복원되었습니다. (19) 이전 연구에서는 ABCB5를 인식하는 추정 단일 클론 항체가 흑색종 줄기 세포(MSC)를 분리하는 데 사용되었음을 보여주었습니다. (20) 이 연구에서 연구자들은 흑색종 세포(MSC 포함)에서 SLURP-1의 역할과 흑색종 세포와 T 세포 사이의 상호 작용을 조사할 것입니다.

목표：

1. 흑색종 세포에서의 SLURP-1 발현 및 인간 조직 및 마우스 전이 모델에서의 흑색종 전이의 중요성 및 상관관계를 평가하기 위함.
2. 흑색종 세포 및 흑색종 줄기세포에서 SLURP-1 단백질의 기능을 평가하기 위함.
3. SLURP-1 돌연변이가 있는 T 세포와 흑색종 세포/MSC 사이의 상호작용을 조사합니다.
4. 흑색종 세포/MSC에 대한 SLURP-1의 생물학적 효과를 확인합니다.
5. SLURP-1 과발현과 흑색종 암 생물학 간의 관계를 조사합니다.

참조

1. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. 흑색종 생물학 및 새로운 표적 요법. 자연 2007; 445: 851-7.
2. 밀러 AJ, 밈 MC. 흑색종. N Engl J Med 2006; 355: 51-65.
3. Jonsson G 외. 타일링 해상도 어레이 CGH를 사용한 악성 흑색종의 게놈 프로파일링. 온코진 2007; 6: 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R, Amato CM 외. MicroRNA-137은 흑색종 세포주에서 소안구증 관련 전사 인자를 표적으로 합니다. Cancer Res 2008; 68: 1362-8.
5. Lucer GP, Van De Kerkhof PC, Steijlen PM. 유전성 손발바닥 각화증: 업데이트된 검토 및 분류. Br J Dermatol 1994; 131:1-14.
6. Bergman R, Bitterman-Deutsch O, Fartasch M 외. pseudoainhum이있는 Mal de Meleda keratoderma. Br J Dermatol 1993; 128:207-12.
7. Jee SH, Lee YY, Wu YC 외. 대만의 mal de Meleda 가족 보고서: 임상, 조직병리학 및 면역학적 연구. Dermatologica 1985; 171:30-7.
8. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R 외. Mal de Meleda에서 SLURP-1을 암호화하는 유전자의 돌연변이. Hum Mol Genet 2001; 10:875-80.
9. Ward KM, Yerebakan O, Yilmaz E et al. mal de Meleda가 있는 두 가족에서 SLURP-1을 암호화하는 ARS(성분 B) 유전자의 재발성 돌연변이 식별. J 인베스트 더마톨 2003; 120:96-8.
10. Mastrangeli R, Donini S, Kelton CA 외. ARS 성분 B: mal de Meleda와 관련된 유전자 및 단백질(SLURP-1)의 구조적 특성화, 조직 발현 및 조절. Eur J 더마톨 2003; 13:560-70.
11. Favre B, Plantard L, Aeschbach L 외. SLURP1은 표피 분화의 후기 마커이며 mal de Meleda에는 없습니다. J 인베스트 더마톨 2007; 127:301-8.
12. 그란도 SA. 비뉴런성 아세틸콜린의 기본 및 임상적 측면: 상피 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 비표준 리간드의 생물학적 및 임상적 중요성. J Pharmacol Sci 2008; 106:174-9.
13. Arredondo J, Chernyavsky AI, Webber RJ 외. 인간 각질 형성 세포에 대한 SLURP-1의 생물학적 효과. J 인베스트 더마톨 2005; 125:1236-41.
14. 모리와키 Y, 요시카와 K, 후쿠다 H 외. 2개의 내인성 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드인 SLURP-1 및 SLURP-2의 면역계 발현. 라이프 사이언스 2007; 80:2365-8.
15. Kawashima K, Yoshikawa K, Fujii YX 외. 뮤린 면역 세포에서 콜린성 성분을 코딩하는 유전자의 발현 및 기능. 라이프 사이언스 2007; 80:2314-19.
16. Nakajima K, Nakano H, Takiyoshi N 외. 빠삐용-르페브르 증후군 및 악성 흑색종. 일본의 손발바닥 각피증 환자에서 흑색종 발병률이 높다. 피부과 2008; 217:58-62.
17. Sartore L, Bordignon M, Bassetto F 외. keratoderma palmoplantaris hereditaria (mal de Meleda)에 감염된 피부의 흑색 종 : 절제 및 이식 치료. J Am Acad Dermatol 2009; 61:161-3.
18. Mozzillo N, Nunziata CA, Caraco C 외. 유전성 손발바닥 각피증(mal de Meleda) 영역에서 발생하는 악성 흑색종. J Surg Oncol 2003; 84:229-33.
19. Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH 외. Mal de Meleda 가족에서 SLURP1 돌연변이로 손상된 T 세포 활성화. Br J 더마톨. 2010년 9월 21일
20. Schatton T, Murphy GF, Frank NY 외. 인간 흑색종을 개시하는 세포의 확인. 자연. 2008년 1월 17일;451(7176):345-9