SLURP-1:n rooli melanoomassa ja melanooman kantasoluissa

Ihon melanooma on aggressiivinen kasvain, joka ei kestä perinteisiä hoitoja, erityisesti metastaattisessa vaiheessa. Lisäksi sen ilmaantuvuus lisääntyy jatkuvasti viimeisen vuosikymmenen aikana (1). Melanoomat kehittyvät monivaiheisen prosessin kautta, joka normaaleista melanosyyteistä etenee neviin ja säteittäiseen ja vertikaaliseen kasvuvaiheen kasvaimiin (2). Tämän prosessin aikana melanoomille on ominaista tietyt hyvin määritellyt geneettiset muutokset sekä usein esiintyvät kromosomipoikkeamat, jotka liittyvät kasvaimen etenemiseen (3). Melanooman karsinogeneesiin ja etenemiseen liittyvät molekyylimekanismit ovat kuitenkin monimutkaisia ​​eivätkä täysin selviä (4). Koska metastaattisten melanoomien hoitoon ei päästä, vain 14 % potilaista selviää viisi vuotta eikä tehokkaita hoitoja (2), melanooman taustalla olevien molekyylimekanismien ymmärtäminen ja molekyylimarkkerien tunnistaminen voivat johtaa metastaattisten melanoomien hoitomenetelmien parantamiseen.

Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) on harvinainen autosomaalinen resessiivinen sairaus, jolle on tunnusomaista kämmenissä ja jaloissa esiintyvä punoitus ja hyperkeratoosi, joka ulottuu käsien ja jalkojen selkäpuolelle (tunnetaan nimellä transgrediens), sekä perioraalinen punoitus ja psoriaasin muotoiset plakit kyynärpäät ja polvet. (5-7) Lymfosyyttiantigeeniä 6/urokinaasityyppistä plasminogeeniaktivaattorireseptoriin liittyvää proteiinia 1 (SLURP-1) koodaavan SLURP1-geenin (aikaisemmin ARS-komponenttina B) homotsygoottiset mutaatiot on tunnistettu MDM:n syyksi. (8-10) SLURP1-geenin mutaatiot vaikuttavat SLURP-1:n ilmentymiseen, eheyteen ja stabiilisuuteen orvaskeden ylemmässä kerroksessa ja viljellyissä kypsissä keratinosyyteissä. (11) Muut tutkimukset osoittivat myös, että SLURP-1 toimii positiivisena allosteerisena ligandina 7-nAchR:lle keratinosyyteissä, mikä saa aikaan proapoptoottista aktiivisuutta ja erilaistumista. (12,13) ​​Orvaskeden ja keratinosyyttien lisäksi SLURP-1:n ilmentymistä on havaittu T-soluissa, B-soluissa, dendriittisoluissa ja makrofageissa. (14-15) Pahanlaatuisen melanooman (MM) on raportoitu olevan pääasiallinen ihon pahanlaatuinen kasvain hyperkeratoottisella alueella potilailla, joilla on MDM. (16) MM:n ilmaantuvuus MDM:ssä on huomattavasti yleisempi kuin muussa väestössä.(17) Ainakin kuusi MM-tapausta on raportoitu potilailla, joilla on MDM; 27-29 raportoiduista tapauksista kaksi oli sisaruksia. (18) Mahdollisia selityksiä MM:n korkeammalle esiintyvuudelle MDM-potilailla ovat: (i) SLURP-1:n proapoptoottisen vaikutuksen puute; (ii) viallinen T-soluaktivaatio ja kasvaimen seuranta; tai (iii) pitkittynyt tulehdus hyperkeratoottisessa ihossa.

Edellinen tutkimus osoitti, että perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC), joissa oli heterotsygoottinen ja homotsygoottinen SLURP-1 G86R -mutaatio, oli viallinen T-soluaktivaatio. Tämä palautettiin lisäämällä 0-5 μg ml-1 rekombinanttia ihmisen SLURP-1-proteiinia. (19) Aiempi tutkimus osoitti, että oletettua monoklonaalista vasta-ainetta, joka tunnisti ABCB5:n, käytettiin melanooman kantasolujen (MSC) eristämiseen. (20) Tässä tutkimuksessa tutkijat tutkivat SLURP-1:n rooleja melanoomasoluissa (mukaan lukien MSC) ja myös sen vuorovaikutusta melanoomasolujen ja T-solujen välillä.

Tavoitteet:

1. Arvioida SLURP-1:n ilmentymisen merkitystä ja korrelaatiota melanoomasoluissa ja melanooman etäpesäkkeiden merkitystä ihmisen kudoksissa ja hiiren metastaasimalleissa.
2. SLURP-1-proteiinin toiminnan arvioiminen melanoomasoluissa ja melanooman kantasoluissa.
3. Tutkia vuorovaikutusta SLURP-1-mutaation sisältävien T-solujen ja melanoomasolujen/MSC:iden välillä.
4. Vahvista SLURP-1:n biologiset vaikutukset melanoomasoluihin/MSC-soluihin.
5. Tutkia SLURP-1:n yli-ilmentymisen ja melanoomasyöpäbiologian välistä suhdetta.

Viitteet

1. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Melanoomabiologia ja uusi kohdeterapia. Luonto 2007; 445: 851-7.
2. Miller AJ, Mihm MC. Melanooma. N Engl J Med 2006; 355: 51-65.
3. Jonsson G, et ai. Pahanlaatuisen melanooman genominen profilointi käyttämällä laatoitusresoluutiota CGH:ta. Onkogeeni 2007; 6: 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R, Amato CM et ai. MicroRNA-137 kohdistuu mikroftalmiaan liittyvään transkriptiotekijään melanoomasolulinjoissa. Cancer Res 2008; 68: 1362-8.
5. Lucker GP, Van De Kerkhof PC, Steijlen PM. Perinnölliset palmoplantaariset keratoosit: päivitetty katsaus ja luokitus. Br J Dermatol 1994; 131:1-14.
6. Bergman R, Bitterman-Deutsch O, Fartasch M et ai. Mal de Meleda keratoderma pseudoainhumilla. Br J Dermatol 1993; 128:207-12.
7. Jee SH, Lee YY, Wu YC et ai. Raportti perheestä, jolla on mal de Meleda Taiwanissa: kliininen, histopatologinen ja immunologinen tutkimus. Dermatologica 1985; 171:30-7.
8. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R et ai. Mutaatiot SLURP-1:tä koodaavassa geenissä Mal de Meledassa. Hum Mol Genet 2001; 10:875-80.
9. Ward KM, Yerebakan O, Yilmaz E et ai. Toistuvien mutaatioiden tunnistaminen SLURP-1:tä koodaavassa ARS-geenissä (komponentti B) kahdessa mal de Meledan perheessä. J Invest Dermatol 2003; 120:96-8.
10. Mastrangeli R, Donini S, Kelton CA et ai. ARS-komponentti B: mal de Meledaan liittyvän geenin ja proteiinin (SLURP-1) rakenteellinen karakterisointi, kudosekspressio ja säätely. Eur J Dermatol 2003; 13:560-70.
11. Favre B, Plantard L, Aeschbach L et ai. SLURP1 on epidermaalisen erilaistumisen myöhäinen merkki, ja se puuttuu mal de Meledasta. J Invest Dermatol 2007; 127:301-8.
12. Grando SA. Ei-neuronaalisen asetyylikoliinin perus- ja kliiniset näkökohdat: epiteelin nikotiiniasetyylikoliinireseptorien ei-kanonisten ligandien biologinen ja kliininen merkitys. J Pharmacol Sei 2008; 106:174-9.
13. Arredondo J, Chernyavsky AI, Webber RJ et ai. SLURP-1:n biologiset vaikutukset ihmisen keratinosyytteihin. J Invest Dermatol 2005; 125:1236-41.
14. Moriwaki Y, Yoshikawa K, Fukuda H et ai. SLURP-1:n ja SLURP-2:n, kahden endogeenisen nikotiiniasetyylikoliinireseptoriligandin, immuunijärjestelmä. Life Sci 2007; 80:2365-8.
15. Kawashima K, Yoshikawa K, Fujii YX et ai. Kolinergisiä komponentteja koodaavien geenien ilmentyminen ja toiminta hiiren immuunisoluissa. Life Sci 2007; 80:2314-19.
16. Nakajima K, Nakano H, Takiyoshi N et ai. Papillon-Lefèvren oireyhtymä ja pahanlaatuinen melanooma. Melanooman kehittymisen korkea ilmaantuvuus japanilaisilla palmoplantarkeratodermapotilailla. Dermatologia 2008; 217:58-62.
17. Sartore L, Bordignon M, Bassetto F et ai. Melanooma iholla, johon keratoderma palmoplantaris hereditaria (mal de Meleda) vaikuttaa: hoito leikkaus ja oksastus. J Am Acad Dermatol 2009; 61:161-3.
18. Mozzillo N, Nunziata CA, Caraco C et ai. Pahanlaatuinen melanooma, joka kehittyy perinnöllisen palmoplantaarisen keratoderman (mal de Meleda) alueella. J Surg Oncol 2003; 84:229-33.
19. Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH et ai. SLURP1-mutaation heikentynyt T-soluaktivaatio perheessä, jossa on mal de Meleda. Br J Dermatol. 2010 syyskuun 21
20. Schatton T, Murphy GF, Frank NY et ai. Ihmisen melanoomat käynnistävien solujen tunnistaminen. Luonto. 2008 tammikuu 17;451(7176):345-9