Rolle af SLURP-1 i melanom og melanom stamceller

Kutant melanom er et aggressivt neoplasma, der er modstandsdygtigt over for traditionelle terapier, især på det metastatiske stadium. Desuden er dets forekomst konstant stigende i løbet af det sidste årti (1). Melanomer udvikler sig gennem en flertrinsproces, der fra normale melanocytter går videre til nevi og til radiale og vertikale vækstfasetumorer (2). Under denne proces er melanomer karakteriseret ved visse veldefinerede genetiske ændringer såvel som hyppige kromosomafvigelser forbundet med tumorprogression (3). Imidlertid er de molekylære mekanismer, der er involveret i karcinogenesen og progressionen af ​​melanom, komplekse og ikke helt klare (4). På grund af vanskeligheden af ​​metastatiske melanomer, hvor kun 14% af patienterne overlever i 5 år og ingen effektive behandlinger (2), kan forståelse af de underliggende molekylære mekanismer involveret i melanom og identifikation af molekylære markører føre til forbedringer i terapeutiske tilgange til metastatiske melanomer.

Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) er en sjælden autosomal recessiv lidelse karakteriseret ved erytem og hyperkeratose i håndflader og såler, der strækker sig til de dorsale aspekter af hænder og fødder (kendt som transgrediens), og perioral erytem og psoriasisforme plaques på albuer og knæ. (5-7) Homozygote mutationer af SLURP1-genet (tidligere kendt som ARS-komponent B), der koder for lymfocytantigen 6/urokinase-type plasminogenaktivatorreceptorrelateret protein-1 (SLURP-1) er blevet identificeret som årsagen til MDM. (8-10) Mutationer af SLURP1-genet påvirker ekspressionen, integriteten og stabiliteten af ​​SLURP-1 på det øverste lag af epidermis og i dyrkede modne keratinocytter. (11) Andre undersøgelser viste også, at SLURP-1 virker som en positiv allosterisk ligand for 7-nAchR i keratinocytter, hvilket fremkalder proapoptotisk aktivitet og differentiering. (12,13) ​​Såvel som i epidermis og keratinocytter er ekspressionen af ​​SLURP-1 blevet fundet i T-celler, B-celler, dendritiske celler og makrofager. (14-15) Malignt melanom (MM) er blevet rapporteret at være den dominerende kutane malignitet, der forekommer i det hyperkeratotiske område hos patienter med MDM. (16) Forekomsten af ​​MM i MDM er signifikant højere end i den generelle befolkning.(17) Mindst seks tilfælde af MM er blevet rapporteret hos patienter med MDM; 27-29 to af de rapporterede tilfælde var søskende. (18) De mulige forklaringer på den højere forekomst af MM hos patienter med MDM omfatter: (i) manglende proapoptotisk effekt af SLURP-1; (ii) defekt T-celleaktivering og tumorovervågning; eller (iii) langvarig inflammation i hyperkeraotisk hud.

Den tidligere undersøgelse viste, at perifere mononukleære blodceller (PBMC'er) med den heterozygote og homozygote SLURP-1 G86R-mutation havde defekt T-celleaktivering. Dette blev genoprettet ved tilsætning af 0•5 μg mL-1 rekombinant humant SLURP-1-protein. (19) Tidligere undersøgelse viste, at et formodet monoklonalt antistof, der genkendte ABCB5, blev brugt til at isolere melanomstamceller (MSC'er). (20) I denne undersøgelse vil efterforskerne undersøge SLURP-1's roller i melanomceller (inklusive MSC) og også dets interaktion mellem melanomceller og T-celler.

Mål:

1. At evaluere betydningen og korrelationen af ​​SLURP-1-ekspression i melanomceller og melanommetastase i humant væv og musemetastasemodeller.
2. At vurdere funktionen af ​​SLURP-1-proteinet i melanomceller og melanomstamceller.
3. At undersøge interaktionen mellem T-celler med SLURP-1-mutation og melanomceller / MSC'er.
4. Bekræft de biologiske virkninger af SLURP-1 på melanomceller / MSC'er.
5. At undersøge forholdet mellem SLURP-1 overekspression og melanom cancerbiologi.

Referencer

1. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Melanombiologi og ny målterapi. Natur 2007; 445: 851-7.
2. Miller AJ, Mihm MC. Melanom. N Engl J Med 2006; 355: 51-65.
3. Jonsson G, et al. Genomisk profilering af malignt melanom ved hjælp af tiling-resolution array CGH. Oncogene 2007; 6: 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R, Amato CM et al. MicroRNA-137 retter sig mod mikrophthalmia-associeret transkriptionsfaktor i melanomcellelinjer. Cancer Res 2008; 68: 1362-8.
5. Lucker GP, Van De Kerkhof PC, Steijlen PM. De arvelige palmoplantar keratoser: en opdateret gennemgang og klassificering. Br J Dermatol 1994; 131:1-14.
6. Bergman R, Bitterman-Deutsch O, Fartasch M et al. Mal de Meleda keratoderma med pseudoainhum. Br J Dermatol 1993; 128:207-12.
7. Jee SH, Lee YY, Wu YC et al. Rapport om en familie med mal de Meleda i Taiwan: en klinisk, histopatologisk og immunologisk undersøgelse. Dermatologica 1985; 171:30-7.
8. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R et al. Mutationer i genet, der koder for SLURP-1 i Mal de Meleda. Hum Mol Genet 2001; 10:875-80.
9. Ward KM, Yerebakan O, Yilmaz E et al. Identifikation af tilbagevendende mutationer i ARS (komponent B) genet, der koder for SLURP-1 i to familier med mal de Meleda. J Invest Dermatol 2003; 120:96-8.
10. Mastrangeli R, Donini S, Kelton CA et al. ARS komponent B: strukturel karakterisering, vævsekspression og regulering af genet og proteinet (SLURP-1) forbundet med mal de Meleda. Eur J Dermatol 2003; 13:560-70.
11. Favre B, Plantard L, Aeschbach L et al. SLURP1 er en sen markør for epidermal differentiering og er fraværende i mal de Meleda. J Invest Dermatol 2007; 127:301-8.
12. Grando SA. Grundlæggende og kliniske aspekter af ikke-neuronal acetylcholin: biologisk og klinisk betydning af ikke-kanoniske ligander af epiteliale nikotiniske acetylcholinreceptorer. J Pharmacol Sci 2008; 106:174-9.
13. Arredondo J, Chernyavsky AI, Webber RJ et al. Biologiske virkninger af SLURP-1 på humane keratinocytter. J Invest Dermatol 2005; 125:1236-41.
14. Moriwaki Y, Yoshikawa K, Fukuda H et al. Immunsystemekspression af SLURP-1 og SLURP-2, to endogene nikotiniske acetylcholinreceptorligander. Life Sci 2007; 80:2365-8.
15. Kawashima K, Yoshikawa K, Fujii YX et al. Ekspression og funktion af gener, der koder for cholinerge komponenter i murine immunceller. Life Sci 2007; 80:2314-19.
16. Nakajima K, Nakano H, Takiyoshi N et al. Papillon-Lefèvre syndrom og malignt melanom. En høj forekomst af melanomudvikling hos japanske palmoplantar keratoderma-patienter. Dermatologi 2008; 217:58-62.
17. Sartore L, Bordignon M, Bassetto F et al. Melanom i hud ramt af keratoderma palmoplantaris hereditaria (mal de Meleda): behandling med excision og podning. J Am Acad Dermatol 2009; 61:161-3.
18. Mozzillo N, Nunziata CA, Caraco C et al. Malignt melanom udvikler sig i et område med arvelig palmoplantar keratoderma (mal de Meleda). J Surg Oncol 2003; 84:229-33.
19. Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH et al. SLURP1 mutationshæmmet T-celleaktivering i en familie med mal de Meleda. Br J Dermatol. 2010 21. september
20. Schatton T, Murphy GF, Frank NY et al. Identifikation af celler, der initierer humane melanomer. Natur. 2008 Jan 17;451(7176):345-9