Role SLURP-1 v kmenových buňkách melanomu a melanomu

Kožní melanom je agresivní novotvar odolný vůči tradičním terapiím, zejména ve stádiu metastáz. Navíc její incidence v posledním desetiletí neustále roste (1). Melanomy se vyvíjejí vícestupňovým procesem, který z normálních melanocytů postupuje k névům a k nádorům radiální a vertikální fáze růstu (2). Během tohoto procesu se melanomy vyznačují určitými dobře definovanými genetickými změnami a také častými chromozomálními aberacemi spojenými s progresí nádoru (3). Molekulární mechanismy podílející se na karcinogenezi a progresi melanomu jsou však složité a ne zcela jasné (4). Vzhledem k neléčitelnosti metastatických melanomů, kdy pouze 14 % pacientů přežívá 5 let a žádná účinná léčba (2), může pochopení základních molekulárních mechanismů podílejících se na melanomu a identifikace molekulárních markerů vést ke zlepšení terapeutických přístupů u metastatických melanomů.

Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) je vzácné autozomálně recesivní onemocnění charakterizované erytémem a hyperkeratózou dlaní a chodidel, zasahující do dorzálních částí rukou a nohou (známé jako transgrediens) a periorálním erytémem a psoriasiformními plaky na lokty a kolena. (5-7) Jako příčina MDM byly identifikovány homozygotní mutace genu SLURP1 (dříve známého jako ARS komponenta B) kódujícího lymfocytární antigen 6/protein-1 aktivátor plazminogenu typu urokinázy (SLURP-1). (8-10) Mutace genu SLURP1 ovlivňují expresi, integritu a stabilitu SLURP-1 na horní vrstvě epidermis a v kultivovaných zralých keratinocytech. (11) Jiné studie také prokázaly, že SLURP-1 působí jako pozitivní alosterický ligand pro 7-nAchR v keratinocytech, vyvolává proapoptickou aktivitu a diferenciaci. (12,13) ​​Stejně jako v epidermis a keratinocytech byla exprese SLURP-1 nalezena v T buňkách, B buňkách, dendritických buňkách a makrofázích. (14-15) Maligní melanom (MM) byl hlášen jako převládající kožní malignita vyskytující se v hyperkeratotické oblasti u pacientů s MDM. (16) Incidence MM u MDM je výrazně vyšší než v běžné populaci.(17) U pacientů s MDM bylo hlášeno nejméně šest případů MM; 27-29 dva z hlášených případů byli sourozenci. (18) Možná vysvětlení vyššího výskytu MM u pacientů s MDM zahrnují: (i) nedostatek proapoptotického účinku SLURP-1; (ii) defektní aktivace T-buněk a monitorování nádoru; nebo (iii) prodloužený zánět v hyperkeratotické kůži.

Předchozí studie ukázala, že mononukleární buňky periferní krve (PBMC) s heterozygotní a homozygotní mutací SLURP-1 G86R měly defektní aktivaci T-buněk. To bylo obnoveno přidáním 0•5 μg ml-1 rekombinantního lidského proteinu SLURP-1. (19) Předchozí studie ukázala, že domnělá monoklonální protilátka, která rozpoznávala ABCB5, byla použita k izolaci melanomových kmenových buněk (MSC). (20) V této studii budou výzkumníci zkoumat roli SLURP-1 v melanomových buňkách (včetně MSC) a také jeho interakci mezi melanomovými buňkami a T-buňkami.

Cíle:

1. Vyhodnotit význam a korelaci exprese SLURP-1 v melanomových buňkách a melanomových metastáz v lidských tkáních a myších metastázách.
2. Posoudit funkci proteinu SLURP-1 v melanomových buňkách a melanomových kmenových buňkách.
3. Prozkoumat interakci mezi T-buňkami s mutací SLURP-1 a melanomovými buňkami / MSC.
4. Potvrďte biologické účinky SLURP-1 na melanomové buňky / MSC.
5. Prozkoumat vztah mezi nadměrnou expresí SLURP-1 a biologií rakoviny melanomu.

Reference

1. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Biologie melanomu a nová cílová terapie. Příroda 2007; 445: 851-7.
2. Miller AJ, Mihm MC. melanom. N Engl J Med 2006; 355: 51-65.
3. Jonsson G, a kol. Genomické profilování maligního melanomu pomocí tiling-resolution array CGH. Oncogene 2007; 6: 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R., Amato CM a kol. MicroRNA-137 se zaměřuje na transkripční faktor spojený s mikroftalmií v buněčných liniích melanomu. Cancer Res 2008; 68: 1362-8.
5. Lucker GP, Van De Kerkhof PC, Steijlen PM. Dědičné palmoplantární keratózy: aktualizovaný přehled a klasifikace. Br J Dermatol 1994; 131:1-14.
6. Bergman R, Bitterman-Deutsch O, Fartasch M a kol. Mal de Meleda keratoderma s pseudoainhumem. Br J Dermatol 1993; 128:207-12.
7. Jee SH, Lee YY, Wu YC a kol. Zpráva o rodině s mal de Meleda na Tchaj-wanu: klinická, histopatologická a imunologická studie. Dermatologica 1985; 171:30-7.
8. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R a kol. Mutace v genu kódujícím SLURP-1 v Mal de Meleda. Hum Mol Genet 2001; 10:875-80.
9. Ward KM, Yerebakan O, Yilmaz E a kol. Identifikace rekurentních mutací v genu ARS (komponenta B) kódujícího SLURP-1 ve dvou rodinách s mal de Meleda. J Invest Dermatol 2003; 120:96-8.
10. Mastrangeli R, Donini S, Kelton CA a kol. ARS složka B: strukturní charakterizace, tkáňová exprese a regulace genu a proteinu (SLURP-1) asociovaného s mal de Meleda. Eur J Dermatol 2003; 13:560-70.
11. Favre B, Plantard L, Aeschbach L a kol. SLURP1 je pozdní marker epidermální diferenciace a chybí u mal de Meleda. J Invest Dermatol 2007; 127:301-8.
12. Grando SA. Základní a klinické aspekty neneuronálního acetylcholinu: biologický a klinický význam nekanonických ligandů epiteliálních nikotinových acetylcholinových receptorů. J Pharmacol Sci 2008; 106:174-9.
13. Arredondo J, Chernyavsky AI, Webber RJ a kol. Biologické účinky SLURP-1 na lidské keratinocyty. J Invest Dermatol 2005; 125:1236-41.
14. Moriwaki Y, Yoshikawa K, Fukuda H a kol. Exprese SLURP-1 a SLURP-2 v imunitním systému, dvou endogenních ligandů nikotinových acetylcholinových receptorů. Life Sci 2007; 80:2365-8.
15. Kawashima K, Yoshikawa K, Fujii YX a kol. Exprese a funkce genů kódujících cholinergní složky v myších imunitních buňkách. Life Sci 2007; 80:2314-19.
16. Nakajima K, Nakano H, Takiyoshi N a kol. Papillon-Lefèvre syndrom a maligní melanom. Vysoký výskyt rozvoje melanomu u pacientů s japonskou palmoplantární keratodermou. Dermatologie 2008; 217:58-62.
17. Sartore L, Bordignon M, Bassetto F a kol. Melanom na kůži postižené keratoderma palmoplantaris hereditaria (mal de Meleda): léčba excizí a transplantací. J Am Acad Dermatol 2009; 61:161-3.
18. Mozzillo N, Nunziata CA, Caraco C a kol. Maligní melanom vznikající v oblasti dědičné palmoplantární keratodermie (mal de Meleda). J Surg Oncol 2003; 84:229-33.
19. Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH a kol. Aktivace T-buněk narušená mutací SLURP1 v rodině s mal de Meleda. Br J Dermatol. 21. září 2010
20. Schatton T, Murphy GF, Frank NY a kol. Identifikace buněk iniciujících lidské melanomy. Příroda. 17. ledna 2008;451(7176):345-9