Roll av SLURP-1 i melanom och melanom stamceller

Kutant melanom är en aggressiv neoplasm som är motståndskraftig mot traditionella terapier, särskilt i metastaseringsstadiet. Dessutom ökar dess förekomst kontinuerligt under det senaste decenniet (1). Melanom utvecklas genom en flerstegsprocess som från normala melanocyter går vidare till nevi och till radiella och vertikala tillväxtfastumörer (2). Under denna process kännetecknas melanom av vissa väldefinierade genetiska förändringar såväl som frekventa kromosomavvikelser associerade med tumörprogression (3). De molekylära mekanismerna som är involverade i karcinogenesen och progressionen av melanom är dock komplexa och inte helt tydliga (4). På grund av svårhanterligheten hos metastaserande melanom med endast 14% av patienterna överlever i 5 år och inga effektiva behandlingar (2), kan förståelse av de underliggande molekylära mekanismerna involverade i melanom och identifiera molekylära markörer leda till förbättringar i terapeutiska metoder för metastaserande melanom.

Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) är en sällsynt autosomal recessiv sjukdom som kännetecknas av erytem och hyperkeratos i handflatorna och fotsulorna, som sträcker sig till de dorsala aspekterna av händer och fötter (känd som transgrediens), och perioral erytem och psoriasisforma plack på armbågar och knän. (5-7) Homozygota mutationer av SLURP1-genen (tidigare känd som ARS-komponent B) som kodar för lymfocytantigen 6/urokinastyp plasminogenaktivatorreceptorrelaterat protein-1 (SLURP-1) har identifierats som orsaken till MDM. (8-10) Mutationer av SLURP1-genen påverkar uttrycket, integriteten och stabiliteten av SLURP-1 på det övre lagret av epidermis och i odlade mogna keratinocyter. (11) Andra studier visade också att SLURP-1 fungerar som en positiv allosterisk ligand för 7-nAchR i keratinocyter, vilket framkallar proapoptotisk aktivitet och differentiering. (12,13) ​​Liksom i epidermis och keratinocyter har uttrycket av SLURP-1 hittats i T-celler, B-celler, dendritiska celler och makrofager. (14-15) Malignt melanom (MM) har rapporterats vara den dominerande kutana maligniteten som förekommer i det hyperkeratotiska området hos patienter med MDM. (16) Incidensen av MM i MDM är betydligt högre än i den allmänna befolkningen.(17) Minst sex fall av MM har rapporterats hos patienter med MDM; 27-29 två av de rapporterade fallen var syskon. (18) De möjliga förklaringarna till den högre incidensen av MM hos patienter med MDM inkluderar: (i) avsaknad av proapoptotisk effekt av SLURP-1; (ii) defekt T-cellsaktivering och tumörövervakning; eller (iii) långvarig inflammation i hyperkeratotisk hud.

Den tidigare studien visade att perifera mononukleära blodceller (PBMC) med den heterozygota och homozygota SLURP-1 G86R-mutationen hade defekt T-cellsaktivering. Detta återställdes genom tillsats av 0•5 μg mL-1 rekombinant humant SLURP-1-protein. (19) Tidigare studie visade att en förmodad monoklonal antikropp som kände igen ABCB5 användes för att isolera melanomstamceller (MSC). (20) I denna studie kommer utredarna att undersöka rollerna för SLURP-1 i melanomceller (inklusive MSC) och även dess interaktion mellan melanomceller och T-celler.

Mål:

1. Att utvärdera betydelsen och korrelationen av SLURP-1-uttryck i melanomceller och melanommetastaser i mänskliga vävnader och musmetastasmodeller.
2. Att bedöma funktionen av SLURP-1-proteinet i melanomceller och melanomstamceller.
3. För att undersöka interaktionen mellan T-celler med SLURP-1-mutation och melanomceller / MSC.
4. Bekräfta de biologiska effekterna av SLURP-1 på melanomceller / MSC.
5. Att undersöka sambandet mellan SLURP-1-överuttryck och melanomcancerbiologi.

Referenser

1. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Melanombiologi och ny målterapi. Nature 2007; 445: 851-7.
2. Miller AJ, Mihm MC. Melanom. N Engl J Med 2006; 355: 51-65.
3. Jonsson G, et al. Genomisk profilering av malignt melanom med hjälp av kakelupplösning array CGH. Oncogene 2007; 6: 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R, Amato CM et al. MicroRNA-137 riktar sig till mikroftalmiassocierad transkriptionsfaktor i melanomcellinjer. Cancer Res 2008; 68: 1362-8.
5. Lucker GP, Van De Kerkhof PC, Steijlen PM. De ärftliga palmoplantar keratoserna: en uppdaterad översyn och klassificering. Br J Dermatol 1994; 131:1-14.
6. Bergman R, Bitterman-Deutsch O, Fartasch M et al. Mal de Meleda keratoderma med pseudoainhum. Br J Dermatol 1993; 128:207-12.
7. Jee SH, Lee YY, Wu YC et al. Rapport om en familj med mal de Meleda i Taiwan: en klinisk, histopatologisk och immunologisk studie. Dermatologica 1985; 171:30-7.
8. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R et al. Mutationer i genen som kodar för SLURP-1 i Mal de Meleda. Hum Mol Genet 2001; 10:875-80.
9. Ward KM, Yerebakan O, Yilmaz E et al. Identifiering av återkommande mutationer i ARS-genen (komponent B) som kodar för SLURP-1 i två familjer med mal de Meleda. J Invest Dermatol 2003; 120:96-8.
10. Mastrangeli R, Donini S, Kelton CA et al. ARS-komponent B: strukturell karakterisering, vävnadsuttryck och reglering av genen och proteinet (SLURP-1) associerat med mal de Meleda. Eur J Dermatol 2003; 13:560-70.
11. Favre B, Plantard L, Aeschbach L et al. SLURP1 är en sen markör för epidermal differentiering och saknas i mal de Meleda. J Invest Dermatol 2007; 127:301-8.
12. Grando SA. Grundläggande och kliniska aspekter av icke-neuronalt acetylkolin: biologisk och klinisk betydelse av icke-kanoniska ligander av epiteliala nikotinacetylkolinreceptorer. J Pharmacol Sci 2008; 106:174-9.
13. Arredondo J, Chernyavsky AI, Webber RJ et al. Biologiska effekter av SLURP-1 på humana keratinocyter. J Invest Dermatol 2005; 125:1236-41.
14. Moriwaki Y, Yoshikawa K, Fukuda H et al. Immunsystemuttryck av SLURP-1 och SLURP-2, två endogena nikotinacetylkolinreceptorligander. Life Sci 2007; 80:2365-8.
15. Kawashima K, Yoshikawa K, Fujii YX et al. Uttryck och funktion av gener som kodar för kolinerga komponenter i murina immunceller. Life Sci 2007; 80:2314-19.
16. Nakajima K, Nakano H, Takiyoshi N et al. Papillon-Lefèvres syndrom och malignt melanom. En hög förekomst av melanomutveckling hos japanska palmoplantar keratodermapatienter. Dermatologi 2008; 217:58-62.
17. Sartore L, Bordignon M, Bassetto F et al. Melanom i hud angripen av keratoderma palmoplantaris hereditaria (mal de Meleda): behandling med excision och transplantation. J Am Acad Dermatol 2009; 61:161-3.
18. Mozzillo N, Nunziata CA, Caraco C et al. Malignt melanom utvecklas i ett område med ärftlig palmoplantar keratoderma (mal de Meleda). J Surg Oncol 2003; 84:229-33.
19. Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH et al. SLURP1 mutationsförsvagad T-cellsaktivering i en familj med mal de Meleda. Br J Dermatol. 2010 21 september
20. Schatton T, Murphy GF, Frank NY et al. Identifiering av celler som initierar humana melanom. Natur. 2008 jan 17;451(7176):345-9