Роль SLURP-1 в меланоме и стволовых клетках меланомы

Меланома кожи — агрессивное новообразование, рефрактерное к традиционной терапии, особенно на стадии метастазирования. Кроме того, его заболеваемость постоянно растет в течение последнего десятилетия (1). Меланомы развиваются через многоступенчатый процесс, который от нормальных меланоцитов переходит к невусам и к опухолям в радиальной и вертикальной фазах роста (2). Во время этого процесса меланомы характеризуются определенными четко определенными генетическими изменениями, а также частыми хромосомными аберрациями, связанными с опухолевой прогрессией (3). Однако молекулярные механизмы, участвующие в канцерогенезе и прогрессировании меланомы, сложны и не совсем ясны (4). Из-за трудноизлечимой метастатической меланомы, только 14% пациентов выживают в течение 5 лет и не имеют эффективного лечения (2), понимание основных молекулярных механизмов, участвующих в меланоме, и идентификация молекулярных маркеров могут привести к улучшению терапевтических подходов к метастатической меланоме.

Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся эритемой и гиперкератозом ладоней и подошв, распространяющимся на тыльную сторону кистей и стоп (известных как трансгредиенсы), а также периоральной эритемой и псориазоподобными бляшками на локти и колени. (5-7) Гомозиготные мутации гена SLURP1 (ранее известного как компонент B ARS), кодирующего антиген 6 лимфоцитов/белок-1, родственный рецептору активатора плазминогена урокиназного типа (SLURP-1), были идентифицированы как причина MDM. (8-10) Мутации гена SLURP1 влияют на экспрессию, целостность и стабильность SLURP-1 в верхнем слое эпидермиса и в культивируемых зрелых кератиноцитах. (11) Другие исследования также продемонстрировали, что SLURP-1 действует как положительный аллостерический лиганд для 7-nAchR в кератиноцитах, вызывая проапоптотическую активность и дифференцировку. (12,13) ​​Как и в эпидермисе и кератиноцитах, экспрессия SLURP-1 была обнаружена в Т-клетках, В-клетках, дендритных клетках и макрофагах. (14-15) Сообщалось, что злокачественная меланома (ММ) является преобладающим злокачественным новообразованием кожи, возникающим в области гиперкератоза у пациентов с МСД. (16) Заболеваемость ММ при МСД значительно выше, чем в общей популяции (17). Сообщалось по крайней мере о шести случаях ММ у пациентов с МСД [27–29]; два из зарегистрированных случаев были у братьев и сестер. (18) Возможные объяснения более высокой заболеваемости ММ у пациентов с МСД включают: (i) отсутствие проапоптотического эффекта SLURP-1; (ii) дефектная активация Т-клеток и мониторинг опухоли; или (iii) длительное воспаление гиперкератотической кожи.

Предыдущее исследование показало, что мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) с гетерозиготной и гомозиготной мутацией SLURP-1 G86R имеют дефект активации Т-клеток. Это было восстановлено добавлением 0•5 мкг мл-1 рекомбинантного человеческого белка SLURP-1. (19) Предыдущее исследование показало, что предполагаемое моноклональное антитело, распознающее ABCB5, использовалось для выделения стволовых клеток меланомы (МСК). (20) В этом исследовании исследователи изучат роль SLURP-1 в клетках меланомы (включая MSC), а также его взаимодействие между клетками меланомы и Т-клетками.

Цели：

1. Оценить значимость и корреляцию экспрессии SLURP-1 в клетках меланомы и метастазов меланомы в тканях человека и моделях метастазов мыши.
2. Оценить функцию белка SLURP-1 в клетках меланомы и стволовых клетках меланомы.
3. Исследовать взаимодействие между Т-клетками с мутацией SLURP-1 и клетками меланомы/МСК.
4. Подтвердите биологические эффекты SLURP-1 на клетки меланомы/МСК.
5. Исследовать взаимосвязь между сверхэкспрессией SLURP-1 и биологией рака меланомы.

Рекомендации

1. Грей-Шопфер В., Веллброк С., Марэ Р. Биология меланомы и новая таргетная терапия. Природа 2007; 445: 851-7.
2. Миллер А.Дж., Михм М.С. Меланома. N Engl J Med 2006; 355: 51-65.
3. Йонссон Г. и соавт. Геномное профилирование злокачественной меланомы с использованием массива CGH с разрешением мозаики. Онкоген 2007; 6: 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R, Amato CM et al. МикроРНК-137 нацелена на фактор транскрипции, связанный с микрофтальмом, в клеточных линиях меланомы. Рак Res 2008; 68: 1362-8.
5. Lucker GP, Van De Kerkhof PC, Steijlen PM. Наследственные ладонно-подошвенные кератозы: обновленный обзор и классификация. Бр Дж Дерматол 1994; 131:1-14.
6. Бергман Р., Биттерман-Дойч О., Фарташ М. и др. Кератодермия Mal de Meleda с псевдоаингумом. Бр Дж Дерматол 1993; 128:207-12.
7. Джи С.Х., Ли Ю.Ю., Ву Ю.К. и др. Отчет о семье с mal de Meleda на Тайване: клиническое, гистопатологическое и иммунологическое исследование. Дерматология 1985; 171:30-7.
8. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R et al. Мутации в гене, кодирующем SLURP-1 у Mal de Meleda. Хум Мол Генет 2001; 10:875-80.
9. Уорд К.М., Йеребакан О., Йылмаз Э. и др. Выявление повторяющихся мутаций в гене ARS (компонент B), кодирующем SLURP-1, в двух семьях с mal de Meleda. Дж Инвест Дерматол 2003; 120:96-8.
10. Мастранджели Р., Донини С., Келтон К.А. и соавт. Компонент B ARS: структурная характеристика, тканевая экспрессия и регуляция гена и белка (SLURP-1), связанных с мальформацией меледы. Евр Дж Дерматол 2003; 13:560-70.
11. Фавр Б., Плантар Л., Эшбах Л. и др. SLURP1 является поздним маркером эпидермальной дифференцировки и отсутствует у mal de Meleda. Дж Инвест Дерматол 2007; 127:301-8.
12. Грандо СА. Основные и клинические аспекты ненейронального ацетилхолина: биологическое и клиническое значение неканонических лигандов эпителиальных никотиновых рецепторов ацетилхолина. J Pharmacol Sci 2008; 106:174-9.
13. Арредондо Дж., Чернявский А.И., Уэббер Р.Дж. и соавт. Биологические эффекты SLURP-1 на кератиноциты человека. Дж Инвест Дерматол 2005; 125:1236-41.
14. Мориваки Ю., Йошикава К., Фукуда Х. и др. Экспрессия иммунной системой SLURP-1 и SLURP-2, двух эндогенных лигандов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Life Science 2007; 80:2365-8.
15. Кавасима К., Йошикава К., Фуджи Ю.С. и др. Экспрессия и функция генов, кодирующих холинергические компоненты, в иммунных клетках мышей. Life Science 2007; 80:2314-19.
16. Накадзима К., Накано Х., Такиёси Н. и др. Синдром Папийона-Лефевра и злокачественная меланома. Высокая частота развития меланомы у больных японской ладонно-подошвенной кератодермией. Дерматология 2008; 217:58-62.
17. Сарторе Л., Бординьон М., Бассетто Ф. и др. Меланома кожи, пораженная наследственной ладонно-подошвенной кератодермой (mal de Meleda): лечение путем иссечения и пластики. J Am Acad Dermatol 2009; 61:161-3.
18. Mozzillo N, Nunziata CA, Caraco C et al. Злокачественная меланома, развивающаяся в зоне наследственной ладонно-подошвенной кератодермии (mal de Meleda). Дж. Сург Онкол, 2003 г.; 84:229-33.
19. Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH et al. Мутация SLURP1 нарушила активацию Т-клеток в семье с mal de Meleda. Бр Дж Дерматол. 2010 сен 21
20. Шаттон Т., Мерфи Г.Ф., Франк Н.Ю. и другие. Идентификация клеток, инициирующих меланому человека. Природа. 2008 17 января; 451 (7176): 345-9