De rol van SLURP-1 in melanoom en melanoomstamcellen

Cutaan melanoom is een agressief neoplasma dat ongevoelig is voor traditionele therapieën, vooral in het metastatische stadium. Bovendien neemt de incidentie de laatste tien jaar voortdurend toe (1). Melanomen ontwikkelen zich via een meerstapsproces dat van normale melanocyten overgaat naar naevi en naar tumoren in de radiale en verticale groeifase (2). Tijdens dit proces worden melanomen gekenmerkt door bepaalde goed gedefinieerde genetische veranderingen en frequente chromosomale afwijkingen geassocieerd met tumorprogressie (3). De moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij de carcinogenese en progressie van melanoom zijn echter complex en niet helemaal duidelijk (4). Vanwege de hardnekkigheid van gemetastaseerde melanomen, waarbij slechts 14% van de patiënten 5 jaar overleeft en er geen effectieve behandelingen zijn (2), kan het begrijpen van de onderliggende moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij melanoom en het identificeren van moleculaire markers leiden tot verbeteringen in therapeutische benaderingen voor gemetastaseerde melanomen.

Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening die wordt gekarakteriseerd door erytheem en hyperkeratose van de handpalmen en voetzolen, zich uitstrekkend tot de dorsale aspecten van de handen en voeten (bekend als transgrediens), en perioraal erytheem en psoriasiforme plaques op de ellebogen en knieën. (5-7) Homozygote mutaties van het SLURP1-gen (voorheen bekend als ARS-component B) dat codeert voor lymfocytantigeen 6/urokinase-type plasminogeenactivatorreceptor-gerelateerd eiwit-1 (SLURP-1) zijn geïdentificeerd als de oorzaak van MDM. (8-10) Mutaties van het SLURP1-gen beïnvloeden de expressie, integriteit en stabiliteit van SLURP-1 op de bovenste laag van de opperhuid en in gekweekte volwassen keratinocyten. (11) Andere studies toonden ook aan dat SLURP-1 werkt als een positieve allosterische ligand voor 7-nAchR in keratinocyten, waardoor proapoptotische activiteit en differentiatie wordt opgewekt. (12,13) ​​Evenals in epidermis en keratinocyten is de expressie van SLURP-1 gevonden in T-cellen, B-cellen, dendritische cellen en macrofagen. (14-15) Van maligne melanoom (MM) is gemeld dat het de overheersende huidmaligniteit is die voorkomt in het hyperkeratotische gebied bij patiënten met MDM. (16) De incidentie van MM bij MDM is significant hoger dan bij de algemene bevolking.(17) Er zijn ten minste zes gevallen van MM gemeld bij patiënten met MDM; 27-29 twee van de gemelde gevallen waren broers en zussen. (18) De mogelijke verklaringen voor de hogere incidentie van MM bij patiënten met MDM zijn: (i) gebrek aan proapoptotisch effect van SLURP-1; (ii) gebrekkige activering van T-cellen en monitoring van tumoren; of (iii) langdurige ontsteking in hyperkeratotische huid.

De vorige studie toonde aan dat perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) met de heterozygote en homozygote SLURP-1 G86R-mutatie defecte T-celactivering hadden. Dit werd hersteld door toevoeging van 0,5 ug ml-1 recombinant humaan SLURP-1 eiwit. (19) Eerder onderzoek toonde aan dat een vermeend monoklonaal antilichaam dat ABCB5 herkende, werd gebruikt om melanoomstamcellen (MSC's) te isoleren. (20) In deze studie zullen de onderzoekers de rol van SLURP-1 in melanoomcellen (inclusief MSC) en ook de interactie tussen melanoomcellen en T-cellen onderzoeken.

Doelstellingen:

1. Om de significantie en correlatie van SLURP-1-expressie in melanoomcellen en melanoommetastase in menselijke weefsels en muismetastasemodellen te evalueren.
2. Om de functie van het SLURP-1-eiwit in melanoomcellen en melanoomstamcellen te beoordelen.
3. Onderzoeken van de interactie tussen T-cellen met SLURP-1-mutatie en melanoomcellen/MSC's.
4. Bevestig de biologische effecten van SLURP-1 op melanoomcellen / MSC's.
5. Om de relatie tussen overexpressie van SLURP-1 en de biologie van melanoomkanker te onderzoeken.

Referenties

1. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Melanoma-biologie en nieuwe doeltherapie. Natuur 2007; 445: 851-7.
2. Miller AJ, Mihm MC. Melanoma. N Engels J Med 2006; 355: 51-65.
3. Jonsson G, et al. Genomische profilering van kwaadaardig melanoom met behulp van tegelresolutie-array CGH. Oncogen 2007; 6: 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R, Amato CM et al. MicroRNA-137 richt zich op microftalmie-geassocieerde transcriptiefactor in melanoomcellijnen. Kankeronderzoek 2008; 68: 1362-8.
5. Lucker GP, Van De Kerkhof PC, Steijlen PM. De erfelijke palmoplantaire keratosen: een bijgewerkt overzicht en classificatie. Br J Dermatol 1994; 131:1-14.
6. Bergman R, Bitterman-Deutsch O, Fartasch M et al. Mal de Meleda keratodermie met pseudoainhum. Br J Dermatol 1993; 128:207-12.
7. Jee SH, Lee YY, Wu YC et al. Verslag van een familie met mal de Meleda in Taiwan: een klinische, histopathologische en immunologische studie. Dermatologica 1985; 171:30-7.
8. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R et al. Mutaties in het gen dat codeert voor SLURP-1 in Mal de Meleda. Hum Mol Genet 2001; 10:875-80.
9. Ward KM, Yerebakan O, Yilmaz E et al. Identificatie van terugkerende mutaties in het ARS-gen (component B) dat codeert voor SLURP-1 in twee families met mal de Meleda. J Invest Dermatol 2003; 120:96-8.
10. Mastrangeli R, Donini S, Kelton CA et al. ARS-component B: structurele karakterisering, weefselexpressie en regulatie van het gen en eiwit (SLURP-1) geassocieerd met mal de Meleda. Eur J Dermatol 2003; 13:560-70.
11. Favre B, Plantard L, Aeschbach L et al. SLURP1 is een late marker van epidermale differentiatie en is afwezig in mal de Meleda. J Invest Dermatol 2007; 127:301-8.
12. Grando SA. Fundamentele en klinische aspecten van niet-neuronale acetylcholine: biologische en klinische betekenis van niet-canonieke liganden van epitheliale nicotine-acetylcholinereceptoren. J Pharmacol Sci 2008; 106:174-9.
13. Arredondo J, Chernyavsky AI, Webber RJ et al. Biologische effecten van SLURP-1 op menselijke keratinocyten. J Invest Dermatol 2005; 125:1236-41.
14. Moriwaki Y, Yoshikawa K, Fukuda H et al. Immuunsysteemexpressie van SLURP-1 en SLURP-2, twee endogene nicotine-acetylcholinereceptorliganden. Leven Sci 2007; 80:2365-8.
15. Kawashima K, Yoshikawa K, Fujii YX et al. Expressie en functie van genen die coderen voor cholinerge componenten in immuuncellen van muizen. Leven Sci 2007; 80:2314-19.
16. Nakajima K, Nakano H, Takiyoshi N et al. Papillon-Lefèvre-syndroom en kwaadaardig melanoom. Een hoge incidentie van melanoomontwikkeling bij patiënten met Japanse palmoplantaire keratodermie. dermatologie 2008; 217:58-62.
17. Sartore L, Bordignon M, Bassetto F et al. Melanoom in de huid aangetast door keratoderma palmoplantaris hereditaria (mal de Meleda): behandeling met excisie en transplantatie. J Am Acad Dermatol 2009; 61:161-3.
18. Mozzillo N, Nunziata CA, Caraco C et al. Kwaadaardig melanoom dat zich ontwikkelt in een gebied met erfelijke palmoplantaire keratodermie (mal de Meleda). J Surg Oncol 2003; 84:229-33.
19. Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH et al. SLURP1-mutatie-verminderde T-celactivering in een familie met mal de Meleda. Br J Dermatol. 21 september 2010
20. Schatton T, Murphy GF, Frank NY et al. Identificatie van cellen die menselijke melanomen initiëren. Natuur. 17 januari 2008;451(7176):345-9