Ruolo di SLURP-1 nel melanoma e nelle cellule staminali del melanoma

Il melanoma cutaneo è una neoplasia aggressiva refrattaria alle terapie tradizionali, soprattutto allo stadio metastatico. Inoltre, la sua incidenza è in continuo aumento nell'ultimo decennio (1). I melanomi si sviluppano attraverso un processo a più fasi che dai normali melanociti procede ai nevi e ai tumori della fase di crescita radiale e verticale (2). Durante questo processo, i melanomi sono caratterizzati da alcune alterazioni genetiche ben definite e da frequenti aberrazioni cromosomiche associate alla progressione del tumore (3). Tuttavia, i meccanismi molecolari coinvolti nella carcinogenesi e nella progressione del melanoma sono complessi e non del tutto chiari (4). A causa dell'intrattabilità dei melanomi metastatici con solo il 14% dei pazienti che sopravvivono per 5 anni e nessun trattamento efficace (2), la comprensione dei meccanismi molecolari sottostanti coinvolti nel melanoma e l'identificazione di marcatori molecolari possono portare a miglioramenti negli approcci terapeutici per i melanomi metastatici.

Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) è una rara malattia autosomica recessiva caratterizzata da eritema e ipercheratosi dei palmi delle mani e delle piante dei piedi, che si estendono agli aspetti dorsali delle mani e dei piedi (noti come transgrediens), ed eritema periorale e placche psoriasiformi sul gomiti e ginocchia. (5-7) Le mutazioni omozigoti del gene SLURP1 (precedentemente noto come ARS componente B) che codifica per l'antigene linfocitario 6/proteina correlata al recettore dell'attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi-1 (SLURP-1) sono state identificate come causa dell'MDM. (8-10) Le mutazioni del gene SLURP1 influenzano l'espressione, l'integrità e la stabilità di SLURP-1 sullo strato superiore dell'epidermide e nei cheratinociti maturi in coltura. (11) Altri studi hanno anche dimostrato che SLURP-1 agisce come un ligando allosterico positivo per 7-nAchR nei cheratinociti, suscitando attività proapoptotica e differenziazione. (12,13) ​​Oltre che nell'epidermide e nei cheratinociti, l'espressione di SLURP-1 è stata trovata nelle cellule T, B, dendritiche e nei macrofagi. (14-15) È stato riportato che il melanoma maligno (MM) è il tumore maligno cutaneo predominante che si verifica nell'area ipercheratosica nei pazienti con MDM. (16) L'incidenza del MM nel MDM è significativamente più alta che nella popolazione generale.(17) Almeno sei casi di MM sono stati riportati in pazienti con MDM;27-29 due dei casi segnalati erano fratelli. (18) Le possibili spiegazioni della maggiore incidenza di MM nei pazienti con MDM includono: (i) mancanza di effetto proapoptotico di SLURP-1; (ii) attivazione difettosa delle cellule T e monitoraggio del tumore; o (iii) infiammazione prolungata nella pelle ipercheratosica.

Lo studio precedente ha mostrato che le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) con la mutazione eterozigote e omozigote SLURP-1 G86R avevano un'attivazione delle cellule T difettosa. Ciò è stato ripristinato mediante l'aggiunta di 0•5 μg mL-1 di proteina SLURP-1 umana ricombinante. (19) Uno studio precedente ha dimostrato che un presunto anticorpo monoclonale che riconosce ABCB5 è stato utilizzato per isolare le cellule staminali del melanoma (MSC). (20) In questo studio, i ricercatori studieranno i ruoli di SLURP-1 nelle cellule di melanoma (comprese le MSC) e anche la sua interazione tra cellule di melanoma e cellule T.

Obiettivi:

1. Valutare il significato e la correlazione dell'espressione di SLURP-1 nelle cellule di melanoma e nelle metastasi del melanoma nei tessuti umani e nei modelli di metastasi del topo.
2. Valutare la funzione della proteina SLURP-1 nelle cellule di melanoma e nelle cellule staminali del melanoma.
3. Studiare l'interazione tra cellule T con mutazione SLURP-1 e cellule di melanoma/MSC.
4. Confermare gli effetti biologici di SLURP-1 sulle cellule di melanoma/MSC.
5. Per studiare la relazione tra la sovraespressione di SLURP-1 e la biologia del cancro del melanoma.

Riferimenti

1. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Biologia del melanoma e nuova terapia target. Natura 2007; 445: 851-7.
2. Miller AJ, Mihm MC. Melanoma. N Engl J Med 2006; 355: 51-65.
3. Jonsson G, et al. Profilazione genomica del melanoma maligno utilizzando l'array CGH a risoluzione piastrellata. Oncogene 2007; 6: 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R, Amato CM et al. Il microRNA-137 prende di mira il fattore di trascrizione associato alla microftalmia nelle linee cellulari di melanoma. ricerca sul cancro 2008; 68: 1362-8.
5. Lucker GP, Van De Kerkhof PC, Steijlen PM. Le cheratosi palmoplantari ereditarie: revisione e classificazione aggiornate. Br J Dermatol 1994; 131:1-14.
6. Bergman R, Bitterman-Deutsch O, Fartasch M et al. Mal di Meleda cheratoderma con pseudoainhum. Br J Dermatol 1993; 128:207-12.
7. Jee SH, Lee YY, Wu YC et al. Rapporto di una famiglia con mal de Meleda a Taiwan: uno studio clinico, istopatologico e immunologico. Dermatologico 1985; 171:30-7.
8. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R et al. Mutazioni nel gene che codifica SLURP-1 in Mal de Meleda. Hum Mol Genet 2001; 10:875-80.
9. Ward KM, Yerebakan O, Yilmaz E et al. Identificazione di mutazioni ricorrenti nel gene ARS (componente B) che codifica per SLURP-1 in due famiglie con mal di Meleda. JInvest Dermatol 2003; 120:96-8.
10. Mastrangeli R, Donini S, Kelton CA et al. ARS componente B: caratterizzazione strutturale, espressione tissutale e regolazione del gene e della proteina (SLURP-1) associati al mal di Meleda. Eur J Dermatol 2003; 13:560-70.
11. Favre B, Plantard L, Aeschbach L et al. SLURP1 è un marker tardivo della differenziazione epidermica ed è assente in mal de Meleda. JInvest Dermatol 2007; 127:301-8.
12. Grande SA. Aspetti fondamentali e clinici dell'acetilcolina non neuronale: significato biologico e clinico dei ligandi non canonici dei recettori nicotinici epiteliali dell'acetilcolina. J Pharmacol Sci 2008; 106:174-9.
13. Arredondo J, Chernyavsky AI, Webber RJ et al. Effetti biologici di SLURP-1 sui cheratinociti umani. JInvest Dermatol 2005; 125:1236-41.
14. Moriwaki Y, Yoshikawa K, Fukuda H et al. Espressione del sistema immunitario di SLURP-1 e SLURP-2, due ligandi endogeni del recettore nicotinico dell'acetilcolina. Scienze della vita 2007; 80:2365-8.
15. Kawashima K, Yoshikawa K, Fujii YX et al. Espressione e funzione dei geni che codificano componenti colinergici nelle cellule immunitarie murine. Scienze della vita 2007; 80:2314-19.
16. Nakajima K, Nakano H, Takiyoshi N et al. Sindrome di Papillon-Lefèvre e melanoma maligno. Un'alta incidenza di sviluppo di melanoma nei pazienti con cheratoderma palmoplantare giapponese. Dermatologia 2008; 217:58-62.
17. Sartore L, Bordignon M, Bassetto F et al. Melanoma in cute affetta da cheratoderma palmoplantare ereditario (mal di Meleda): trattamento con escissione e innesto. J Am Acad Dermatol 2009; 61:161-3.
18. Mozzillo N, Nunziata CA, Caraco C et al. Melanoma maligno che si sviluppa in un'area di cheratoderma palmoplantare ereditario (mal de Meleda). J Surg Oncol 2003; 84:229-33.
19. Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH et al. Attivazione delle cellule T compromessa dalla mutazione SLURP1 in una famiglia con mal de Meleda. Br J Dermatol. 21 settembre 2010
20. Schatton T, Murphy GF, Frank NY et al. Identificazione delle cellule che danno inizio ai melanomi umani. Natura. 17 gennaio 2008; 451 (7176): 345-9