A SLURP-1 szerepe a melanomában és a melanoma őssejtekben

A bőr melanoma a hagyományos terápiákkal szemben ellenálló agresszív neoplazma, különösen a metasztatikus stádiumban. Ezenkívül előfordulása folyamatosan növekszik az elmúlt évtizedben (1). A melanómák többlépcsős folyamaton keresztül fejlődnek ki, amely a normál melanocitákból a nevusokba, valamint a radiális és vertikális növekedési fázisú daganatokba fejlődik (2). E folyamat során a melanómákat bizonyos jól meghatározott genetikai elváltozások, valamint a tumor progressziójával összefüggő gyakori kromoszóma-rendellenességek jellemzik (3). A melanoma karcinogenezisében és progressziójában szerepet játszó molekuláris mechanizmusok azonban összetettek és nem teljesen egyértelműek (4). A metasztatikus melanómák kezelhetetlensége miatt, a betegek mindössze 14%-a él 5 évig, és nincs hatékony kezelés (2), a melanómában szerepet játszó mögöttes molekuláris mechanizmusok megértése és a molekuláris markerek azonosítása a metasztatikus melanómák terápiás megközelítésének javulását eredményezheti.

A Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) egy ritka autoszomális recesszív betegség, amelyet a tenyér és a talp erythema és hyperkeratosis jellemez, amely kiterjed a kéz és a láb dorzális oldalára (transzgrediensként ismert), valamint a perorális erythema és a pszoriázisszerű plakkok megjelenése a tenyéren. könyök és térd. (5-7) A limfocita antigént 6/urokináz típusú plazminogén aktivátor receptorral kapcsolatos protein-1 (SLURP-1) kódoló SLURP1 gén (korábban ARS B komponens) homozigóta mutációit azonosították az MDM okaként. (8-10) A SLURP1 gén mutációi befolyásolják a SLURP-1 expresszióját, integritását és stabilitását az epidermisz felső rétegében és a tenyésztett érett keratinocitákban. (11) Más vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a SLURP-1 a 7-nAchR pozitív alloszterikus ligandumaként működik keratinocitákban, proapoptotikus aktivitást és differenciálódást váltva ki. (12,13) ​​Az epidermiszben és a keratinocitákban a SLURP-1 expresszióját T-sejtekben, B-sejtekben, dendritikus sejtekben és makrofágokban is kimutatták. (14-15) A rosszindulatú melanomáról (MM) számoltak be, hogy az MDM-ben szenvedő betegek hyperkeratoticus területén előforduló domináns bőr rosszindulatú daganata. (16) Az MM előfordulása MDM-ben lényegesen magasabb, mint az általános populációban.(17) Legalább hat MM-esetet jelentettek MDM-ben szenvedő betegeknél; 27-29 a jelentett esetek közül kettő testvér volt. (18) Az MDM-ben szenvedő betegeknél előforduló MM magasabb előfordulásának lehetséges magyarázatai a következők: (i) a SLURP-1 proapoptotikus hatásának hiánya; (ii) hibás T-sejt-aktiválás és tumormonitoring; vagy (iii) elhúzódó gyulladás hiperkeratotikus bőrben.

Az előző tanulmány kimutatta, hogy a heterozigóta és homozigóta SLURP-1 G86R mutációval rendelkező perifériás vér mononukleáris sejtjei (PBMC) hibás T-sejt-aktivációt mutattak. Ezt 0•5 μg mL-1 rekombináns humán SLURP-1 fehérje hozzáadásával állítottuk helyre. (19) Egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy egy feltételezett monoklonális antitestet, amely felismerte az ABCB5-öt, használtak melanoma őssejtek (MSC) izolálására. (20) Ebben a tanulmányban a kutatók megvizsgálják a SLURP-1 szerepét a melanomasejtekben (beleértve az MSC-t is), valamint a melanomasejtek és a T-sejtek közötti kölcsönhatását.

Célok:

1. A SLURP-1 expresszió jelentőségének és korrelációjának értékelése melanoma sejtekben és a melanoma metasztázis humán szövetekben és egér áttét modellekben.
2. A SLURP-1 fehérje működésének felmérése melanoma sejtekben és melanoma őssejtekben.
3. A SLURP-1 mutációval rendelkező T-sejtek és a melanomasejtek/MSC-k közötti kölcsönhatás vizsgálata.
4. Erősítse meg a SLURP-1 biológiai hatásait a melanomasejtekre / MSC-kre.
5. A SLURP-1 túlzott expressziója és a melanoma rákbiológia közötti kapcsolat vizsgálata.

Hivatkozások

1. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Melanoma biology and new target therapy. Természet 2007; 445, 851-7.
2. Miller AJ, Mihm MC. Melanóma. N Engl J Med 2006; 355, 51-65.
3. Jonsson G és mtsai. A rosszindulatú melanoma genomi profilalkotása csempézés-felbontású CGH segítségével. Onkogén 2007; 6, 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R., Amato CM et al. A MicroRNA-137 a mikroftalmiával összefüggő transzkripciós faktort célozza meg melanoma sejtvonalakban. Cancer Res 2008; 68, 1362-8 (1998)].
5. Lucker GP, Van De Kerkhof PC, Steijlen PM. Az örökletes palmoplantáris keratózisok: frissített áttekintés és osztályozás. Br J Dermatol 1994; 131:1-14.
6. Bergman R, Bitterman-Deutsch O, Fartasch M et al. Mal de Meleda keratoderma pszeudoainhummal. Br J Dermatol 1993; 128:207-12.
7. Jee SH, Lee YY, Wu YC et al. Jelentés egy tajvani mal de Meledával élő családról: klinikai, hisztopatológiai és immunológiai vizsgálat. Dermatologica 1985; 171:30-7.
8. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R et al. Mutációk a SLURP-1-et kódoló génben Mal de Meledában. Hum Mol Genet 2001; 10:875-80.
9. Ward KM, Yerebakan O, Yilmaz E et al. Az SLURP-1-et kódoló ARS (B komponens) gén visszatérő mutációinak azonosítása két mal de Meleda családban. J Invest Dermatol 2003; 120:96-8.
10. Mastrangeli R., Donini S., Kelton CA et al. ARS B komponens: a mal de Meledával kapcsolatos gén és fehérje (SLURP-1) szerkezeti jellemzése, szöveti expressziója és szabályozása. Eur J Dermatol 2003; 13:560-70.
11. Favre B, Plantard L, Aeschbach L et al. A SLURP1 az epidermális differenciálódás késői markere, és hiányzik a mal de Meledában. J Invest Dermatol 2007; 127:301-8.
12. Grando SA. A nem neuronális acetilkolin alap- és klinikai vonatkozásai: az epiteliális nikotin acetilkolin receptorok nem kanonikus ligandumainak biológiai és klinikai jelentősége. J Pharmacol Sci 2008; 106:174-9.
13. Arredondo J, Chernyavsky AI, Webber RJ et al. A SLURP-1 biológiai hatásai az emberi keratinocitákra. J Invest Dermatol 2005; 125:1236-41.
14. Moriwaki Y, Yoshikawa K, Fukuda H et al. A SLURP-1 és a SLURP-2, két endogén nikotinos acetilkolin receptor ligandum immunrendszeri expressziója. Life Sci 2007; 80:2365-8.
15. Kawashima K, Yoshikawa K, Fujii YX et al. Kolinerg komponenseket kódoló gének expressziója és működése egér immunsejtekben. Life Sci 2007; 80:2314-19.
16. Nakajima K, Nakano H, Takiyoshi N et al. Papillon-Lefèvre szindróma és rosszindulatú melanoma. A melanoma kialakulásának magas incidenciája japán palmoplantaris keratodermás betegeknél. Bőrgyógyászat 2008; 217:58-62.
17. Sartore L, Bordignon M, Bassetto F et al. Melanoma keratoderma palmoplantaris hereditaria (mal de Meleda) által érintett bőrben: kezelés kimetszéssel és átültetéssel. J Am Acad Dermatol 2009; 61:161-3.
18. Mozzillo N, Nunziata CA, Caraco C et al. Malignus melanoma, amely az örökletes palmoplantaris keratoderma (mal de Meleda) területén fejlődik ki. J Surg Oncol 2003; 84:229-33.
19. Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH et al. SLURP1 mutáció által károsodott T-sejt aktiválás egy mal de Meleda családban. Br J Dermatol. 2010. szeptember 21
20. Schatton T, Murphy GF, Frank NY et al. Humán melanomát kiváltó sejtek azonosítása. Természet. 2008. január 17.;451(7176):345-9