Rollen til SLURP-1 i melanom og melanom stamceller

Kutant melanom er et aggressivt neoplasma som er motstandsdyktig mot tradisjonelle terapier, spesielt på metastatisk stadium. Videre øker forekomsten kontinuerlig i løpet av det siste tiåret (1). Melanomer utvikles gjennom en flertrinnsprosess som fra normale melanocytter går videre til nevi og til radielle og vertikale vekstfasetumorer (2). Under denne prosessen karakteriseres melanomer av visse veldefinerte genetiske endringer samt hyppige kromosomavvik assosiert med tumorprogresjon (3). Imidlertid er de molekylære mekanismene involvert i karsinogenesen og progresjonen av melanom komplekse og ikke helt klare (4). På grunn av intraktabiliteten av metastatiske melanomer med bare 14 % av pasientene overlever i 5 år og ingen effektive behandlinger (2), kan forståelse av de underliggende molekylære mekanismene involvert i melanom og identifisere molekylære markører føre til forbedringer i terapeutiske tilnærminger for metastatiske melanomer.

Mal de Meleda (MDM; OMIM 248300) er en sjelden autosomal recessiv lidelse preget av erytem og hyperkeratose i håndflatene og sålene, som strekker seg til de dorsale aspektene av hender og føtter (kjent som transgrediens), og perioral erytem og psoriasisforme plakk på albuer og knær. (5-7) Homozygote mutasjoner av SLURP1-genet (tidligere kjent som ARS-komponent B) som koder for lymfocyttantigen 6/urokinase-type plasminogenaktivatorreseptorrelatert protein-1 (SLURP-1) er blitt identifisert som årsaken til MDM. (8-10) Mutasjoner av SLURP1-genet påvirker uttrykket, integriteten og stabiliteten til SLURP-1 på det øvre laget av epidermis og i dyrkede modne keratinocytter. (11) Andre studier viste også at SLURP-1 virker som en positiv allosterisk ligand for 7-nAchR i keratinocytter, og fremkaller proapoptotisk aktivitet og differensiering. (12,13) ​​Så vel som i epidermis og keratinocytter, er uttrykket av SLURP-1 funnet i T-celler, B-celler, dendrittiske celler og makrofager. (14-15) Malignt melanom (MM) er rapportert å være den dominerende kutane maligniteten som forekommer i det hyperkeratotiske området hos pasienter med MDM. (16) Forekomsten av MM i MDM er betydelig høyere enn i den generelle befolkningen.(17) Minst seks tilfeller av MM er rapportert hos pasienter med MDM; 27-29 to av de rapporterte tilfellene var søsken. (18) De mulige forklaringene på den høyere forekomsten av MM hos pasienter med MDM inkluderer: (i) mangel på proapoptotisk effekt av SLURP-1; (ii) defekt T-celleaktivering og tumorovervåking; eller (iii) langvarig betennelse i hyperkeraotisk hud.

Den forrige studien viste at perifere mononukleære blodceller (PBMC) med den heterozygote og homozygote SLURP-1 G86R-mutasjonen hadde defekt T-celleaktivering. Dette ble gjenopprettet ved tilsetning av 0•5 μg mL-1 rekombinant humant SLURP-1-protein. (19) Tidligere studie viste at et antatt monoklonalt antistoff som gjenkjente ABCB5 ble brukt til å isolere melanomstamceller (MSC). (20) I denne studien vil etterforskerne undersøke rollene til SLURP-1 i melanomceller (inkludert MSC) og også dets interaksjon mellom melanomceller og T-celler.

Mål:

1. For å evaluere betydningen og korrelasjonen av SLURP-1-ekspresjon i melanomceller og melanommetastase i humant vev og musemetastasemodeller.
2. For å vurdere funksjonen til SLURP-1-proteinet i melanomceller og melanomstamceller.
3. For å undersøke interaksjonen mellom T-celler med SLURP-1-mutasjon og melanomceller / MSC-er.
4. Bekreft de biologiske effektene av SLURP-1 på melanomceller / MSC-er.
5. For å undersøke forholdet mellom SLURP-1-overuttrykk og melanomkreftbiologi.

Referanser

1. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Melanombiologi og ny målterapi. Nature 2007; 445: 851-7.
2. Miller AJ, Mihm MC. Melanom. N Engl J Med 2006; 355: 51-65.
3. Jonsson G, et al. Genomisk profilering av malignt melanom ved bruk av flisoppløsningsarray CGH. Oncogene 2007; 6: 4738-48.
4. Bemis LT, Chen R, Amato CM et al. MicroRNA-137 retter seg mot mikroftalmiassosiert transkripsjonsfaktor i melanomcellelinjer. Cancer Res 2008; 68: 1362-8.
5. Lucker GP, Van De Kerkhof PC, Steijlen PM. De arvelige palmoplantar keratosene: en oppdatert gjennomgang og klassifisering. Br J Dermatol 1994; 131:1-14.
6. Bergman R, Bitterman-Deutsch O, Fartasch M et al. Mal de Meleda keratoderma med pseudoainhum. Br J Dermatol 1993; 128:207-12.
7. Jee SH, Lee YY, Wu YC et al. Rapport om en familie med mal de Meleda i Taiwan: en klinisk, histopatologisk og immunologisk studie. Dermatologica 1985; 171:30-7.
8. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R et al. Mutasjoner i genet som koder for SLURP-1 i Mal de Meleda. Hum Mol Genet 2001; 10:875-80.
9. Ward KM, Yerebakan O, Yilmaz E et al. Identifikasjon av tilbakevendende mutasjoner i ARS (komponent B) genet som koder for SLURP-1 i to familier med mal de Meleda. J Invest Dermatol 2003; 120:96-8.
10. Mastrangeli R, Donini S, Kelton CA et al. ARS-komponent B: strukturell karakterisering, vevsuttrykk og regulering av genet og proteinet (SLURP-1) assosiert med mal de Meleda. Eur J Dermatol 2003; 13:560-70.
11. Favre B, Plantard L, Aeschbach L et al. SLURP1 er en sen markør for epidermal differensiering og er fraværende i mal de Meleda. J Invest Dermatol 2007; 127:301-8.
12. Grando SA. Grunnleggende og kliniske aspekter ved ikke-nevronalt acetylkolin: biologisk og klinisk betydning av ikke-kanoniske ligander av epiteliale nikotiniske acetylkolinreseptorer. J Pharmacol Sci 2008; 106:174-9.
13. Arredondo J, Chernyavsky AI, Webber RJ et al. Biologiske effekter av SLURP-1 på humane keratinocytter. J Invest Dermatol 2005; 125:1236-41.
14. Moriwaki Y, Yoshikawa K, Fukuda H et al. Immunsystemuttrykk av SLURP-1 og SLURP-2, to endogene nikotiniske acetylkolinreseptorligander. Life Sci 2007; 80:2365-8.
15. Kawashima K, Yoshikawa K, Fujii YX et al. Uttrykk og funksjon av gener som koder for kolinerge komponenter i murine immunceller. Life Sci 2007; 80:2314-19.
16. Nakajima K, Nakano H, Takiyoshi N et al. Papillon-Lefèvre syndrom og ondartet melanom. En høy forekomst av melanomutvikling hos japanske palmoplantar keratoderma-pasienter. Dermatologi 2008; 217:58-62.
17. Sartore L, Bordignon M, Bassetto F et al. Melanom i hud påvirket av keratoderma palmoplantaris hereditaria (mal de Meleda): behandling med eksisjon og poding. J Am Acad Dermatol 2009; 61:161-3.
18. Mozzillo N, Nunziata CA, Caraco C et al. Ondartet melanom som utvikler seg i et område med arvelig palmoplantar keratoderma (mal de Meleda). J Surg Oncol 2003; 84:229-33.
19. Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH et al. SLURP1-mutasjonssvekket T-celleaktivering i en familie med mal de Meleda. Br J Dermatol. 21. september 2010
20. Schatton T, Murphy GF, Frank NY et al. Identifikasjon av celler som initierer humane melanomer. Natur. 2008 januar 17;451(7176):345-9