再発性 GBM に対するベバシズマブとロムスチン

-組織学的に確認された de novo 神経膠芽腫（原発性）で、化学放射線療法の併用部分から少なくとも3か月離れたRT同時/補助化学療法後の明確な最初の進行

• 中央審査プロセスおよびトランスレーショナル リサーチ プロジェクト（腫瘍および血液）のための生物学的材料（腫瘍）の利用可能性
• 化学療法は 1 ラインのみです（別の治験薬との併用を含む同時およびアジュバントのテモゾロミドベースの化学療法は 1 ラインの化学療法とみなされます）。 -以前のテモゾロミドの場合、化学療法は無作為化の少なくとも4週間前に完了している必要があります
• -現在または最近（無作為化前4週間以内）に別の治験薬による治療を受けていない
• -ベバシズマブまたは他のVEGF阻害剤またはVEGF受容体シグナル伝達阻害剤による前治療なし
• ニトロソウレアによる前治療なし
• 患者は再発のために手術を受けた可能性があります。 操作した場合:
• 手術後の残存および測定可能な病変は必要ありませんが、手術により再発が確認されている必要があります
• 手術後の MRI は、手術後 48 時間以内に利用できる必要があります。
• -手術はランダム化の少なくとも2週間前に完了し、患者は完全に回復している必要があります
• 開頭術または頭蓋内生検部位は、ドレナージまたは蜂窩織炎がなく十分に治癒している必要があり、下にある頭蓋形成術は無作為化の時点で無傷である必要があります。
• -研究治療は、最後の外科的処置（生検、外科的切除、創傷修正、または体腔への侵入を伴うその他の主要な手術を含む）の28日以上後に開始する必要があります。
• 手術を受けていない患者の場合、再発性疾患は少なくとも 1 つの 2 次元的に測定可能なコントラスト増強病変でなければならず、MRI スキャンによって明確に定義されたマージンがあり、最小直径が 10 mm で、行われた MRI スキャンに基づいて、5 mm 離れた 2 つ以上の軸方向スライスで確認できます。無作為化前の2週間以内
• -ベースラインMRIスキャンの前の7日間、ステロイドの投与量が安定または減少しています。
• 抗けいれん療法が必要な患者は、非酵素誘導性抗てんかん薬（非 EIAED）を服用している必要があります。 -以前にEIAEDを受けていた患者は、無作為化の少なくとも2週間前に非EIAEDに切り替える必要があります
• -腫瘍に関連しない手術または他の侵襲的処置（主要な外科的処置、開腹生検または重大な外傷） 無作為化前の4週間以内、または研究中の大手術の必要性の予測 治療。
• -無作為化前の7日以内にコア生検またはその他の軽微な外科的処置はありません。 -試験治療の投与の少なくとも2日前に実施された場合、中央血管アクセス装置（CVAD）の配置が許可されます
• -進行の診断前の3か月以内に放射線療法を受けていない
• 再発が組織学的に証明されていない限り、65Gyを超える線量の放射線療法、定位放射線手術または小線源治療を受けていない ランダム化の5年以上前に根治目的で治療された以前の悪性腫瘍を除いて、以前の他の悪性腫瘍はない 適切に制御された限られた基礎を除く皮膚の細胞癌、皮膚の扁平上皮癌または子宮頸部の上皮内癌
• -以下を含むがこれらに限定されない心血管障害の欠如：
• -無作為化前の6か月以内に心筋梗塞、不安定狭心症の病歴がない
• "ニューヨーク心臓協会" (NYHA) グレード II 以上のうっ血性心不全、または投薬を必要とする深刻な心不整脈はありません。
• 重大な血管疾患（例： -外科的修復または最近の末梢動脈血栓症を必要とする大動脈瘤）無作為化前の6か月以内
• -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴はありません
• -不十分に管理された高血圧がない（収縮期血圧> 150 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mHgとして定義される）
• 以下を含むがこれらに限定されない、血栓性または出血性のイベントの欠如：
• 脳のMRIで最近の出血の証拠はありません。 ただし、ヘモジデリン沈着の臨床的に無症候性の存在、手術に関連する出血性変化の解消、および腫瘍における点状出血の存在を有する患者は、研究への参加が許可されています
• 遺伝性の出血性素因または出血のリスクを伴う凝固障害の病歴または証拠はありません。
• -無作為化の6か月以内に動脈または静脈の血栓症がない
• -無作為化前の6か月以内に脳卒中またはTIAの病歴がない
• -無作為化前の1か月以内に、NCI-CTCAEバージョン4.0基準によると、肺出血/喀血のグレード2以上の病歴がない
• -現在または最近（ベバシズマブの初回投与から10日以内）にアスピリン（> 325 mg /日）または抗血小板活性のある他のNSAIDを使用していない、またはジピラミドール、チクロピジン、クロピドグレルまたはシロスタズによる治療を受けていない。
• -国際正規化比（INR）> 1.5 ULNおよび活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）> 1.5×ULN。 INRまたはaPTTが（施設の医療基準に従って）治療限界内にあり、無作為化前の少なくとも2週間、患者が安定した用量の抗凝固剤を使用している限り、完全用量の抗凝固剤の使用が許可されます。 ASCO ガイドラインによると、LMWH が推奨されるアプローチです。
• -既知の過敏症の欠如：
• ベバシズマブまたはロムスチン製剤の任意の部分に。
• チャイニーズハムスター卵巣細胞製品または他の組換えヒトまたはヒト化抗体に。
• 以下を含むがこれらに限定されない、治療を妨げる可能性のある基礎疾患または以前の状態がない:
• -ランダム化前の6か月以内に頭蓋内膿瘍の病歴がない
• -臨床的に深刻な（治験責任医師の判断による）治癒しない創傷、活動的な皮膚潰瘍、または不完全に治癒した骨折はありません。
• -活動性の胃十二指腸潰瘍の病歴はありません。
• -腹腔瘻および非GI瘻、胃腸穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴は、含める前の6か月以内にありません。
• -無作為化前の2週間以内に、入院または抗生物質を必要とする活動性感染の証拠はありません。
• フォローアップを妨げる他の疾患はありません。
• 正常な血液機能: 好中球 ≥ 1.5 x 109 細胞/l、血小板 ≥ 100 x 109 細胞/l、および Hb ≥ 6.2 mmol/l (9.9 g/dl)。
• 正常な肝機能: ビリルビン < 1.5 x 正常範囲の上限 (ULN)、アルカリホスファターゼおよびトランスアミナーゼ (ASAT) < 2.5 x ULN。
• -正常な腎機能：計算（Cockcroft-Gault）または測定されたクレアチニンクリアランス> 30 mL /分;タンパク尿の尿ディップスティック < 2+。 ベースラインの尿検査でタンパク尿が 2+ 以上の患者は、24 時間尿を採取し、24 時間あたり 1 g 以下のタンパクを示さなければなりません。
• 18歳以上
• WHO パフォーマンスステータス 0 - 2
• 妊娠の不在。 出産の可能性がある女性（WOCBP）は、妊娠を避けるために適切な避妊法を使用している必要があります 研究中および妊娠のリスクが最小限になるような方法で治療を中止してから6か月。 一般に、妊娠を防ぐための適切な方法の決定は、治験責任医師と治験対象者との間の話し合いによって決定されるべきです。 WOCBP には、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術) が成功していない、または閉経後ではない女性が含まれます。 女性は授乳してはいけません。
• 閉経後とは次のように定義されます: 他の原因のない連続 12 か月以上の無月経、または月経不順でホルモン補充療法 (HRT) を受けている女性の場合、記録された血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベル > 35 mIU/mL
• 妊娠を防ぐために経口避妊薬、その他のホルモン避妊薬（膣製品、皮膚パッチ、埋め込み型または注射型製品）、または子宮内避妊器具やバリア法（横隔膜、コンドーム、殺精子剤）などの機械的製品を使用している女性、または禁欲を実践している女性または、パートナーが無菌の場合 (精管切除術など) は、出産の可能性があると見なされるべきです。
• -出産の可能性のある女性は、治験薬の開始前72時間以内に血清または尿の妊娠検査（最小感度25 IU / Lまたは同等のHCG単位）が陰性でなければなりません。
• -閉経から1年以内の女性患者は、治療期間中および最後の研究治療後少なくとも6か月間、効果的な非ホルモン避妊法を使用することに同意する必要があります。
• 男性は、治療期間中および最後の研究治療後少なくとも6か月間、効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
• 心理的、家族的、社会学的または地理的要因がないため、研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を妨げる可能性があります。そのような状態は、試験で無作為化する前に患者と一緒に評価する必要があります。
• 患者の無作為化および研究関連の手順 (標準治療の一部として実行されないもの) の前に、ICH/GCP および国/地域の規制に従って、書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。 生物学的材料を保存し、脳腫瘍に関する将来の研究に使用する場合にも、インフォームド コンセントを与える必要があります。
• 正常値からのバッファー範囲が血液学で +/- 5%、生化学で +/- 10% の患者は許容されます。 タイムラインの最大 +/- 2 日が許容される場合があります (術後 MRI の場合は 1 日)。