Bevacizumab és Lomustine a visszatérő GBM kezelésére

Szövettanilag igazolt de novo glioblasztóma (elsődleges) egyértelmű első progresszióval RT egyidejű/adjuváns kemoterápia után legalább 3 hónappal a kemoradioterápia egyidejű részétől

• Biológiai anyag (tumor) elérhetősége központi felülvizsgálati folyamatokhoz és transzlációs kutatási projektekhez (tumor és vér)
• Legfeljebb egy kemoterápiás vonal (a párhuzamos és adjuváns temozolomid alapú kemoterápia, beleértve egy másik vizsgált szerrel kombinációt is, a kemoterápia egyik vonala). A kemoterápiát legalább 4 héttel a randomizálás előtt be kell fejezni, ha a temozolomidot megelőzően
• Nincs jelenlegi vagy közelmúltbeli (a randomizációt megelőző 4 héten belül) kezelés más vizsgált gyógyszerrel
• Nincs előzetes kezelés bevacizumabbal vagy más VEGF-gátlókkal vagy VEGF-receptor jelátviteli gátlókkal
• Nincs előzetes kezelés nitrozoureával
• Lehetséges, hogy a beteget megműtötték a kiújulás miatt. Ha működik:
• A műtét után fennmaradó és mérhető betegség nem szükséges, de a műtétnek igazolnia kell a kiújulást
• a műtét utáni MRI-nek rendelkezésre kell állnia a műtétet követő 48 órán belül
• A műtétet legalább 2 héttel a randomizálás előtt befejezték, és a betegeknek teljesen felépülniük kell
• A craniotomiának vagy az intracranialis biopsziás helynek megfelelően meg kell gyógyulnia, vízelvezetéstől vagy cellulitisztől, és a mögöttes koponyaplasztikának sértetlennek kell lennie a randomizálás időpontjában.
• A vizsgálati kezelést az utolsó sebészeti beavatkozást (beleértve a biopsziát, a sebészeti reszekciót, a sebrevíziót vagy bármely más nagyobb, a testüregbe való bejutást jelentő műtétet) követő 28 napon belül el kell kezdeni.
• A nem operált betegeknél a visszatérő betegségnek legalább egy kétdimenziósan mérhető kontrasztfokozó léziónak kell lennie MRI-vizsgálattal egyértelműen meghatározott szélekkel, minimális átmérővel 10 mm, amely 2 vagy több axiális szeleten látható, egymástól 5 mm-re, az elvégzett MRI-vizsgálat alapján. a randomizálást megelőző két héten belül
• A szteroidok stabil vagy csökkenő dózisa a kiindulási MRI-vizsgálatot megelőző 7 napig.
• Azoknak a betegeknek, akiknek görcsoldó kezelésre van szükségük, nem enzimindukáló antiepileptikumokat (non-EIAED) kell szedniük. A korábban EIAED-ben részesült betegeket legalább 2 héttel a randomizálás előtt át kell állítani nem EIAED-re
• A véletlen besorolást megelőző 4 héten belül nem végeztek nem tumorral kapcsolatos műtétet vagy egyéb invazív beavatkozást (nagy sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés), illetve nem valószínű, hogy a vizsgálati kezelés során nagyobb műtétre lesz szükség.
• Nincs core biopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás a randomizálást megelőző 7 napon belül. Központi érelérési eszköz (CVAD) elhelyezése megengedett, ha azt legalább 2 nappal a vizsgálati kezelés beadása előtt elvégezték.
• A progresszió diagnosztizálását megelőző három hónapban nem részesült sugárkezelésben
• Nincs 65 Gy-nél nagyobb dózisú sugárterápia, sztereotaxiás sugársebészet vagy brachyterápia, kivéve, ha a kiújulás szövettanilag igazolt. Nincs korábbi egyéb rosszindulatú daganat, kivéve bármely korábbi rosszindulatú daganatot, amelyet több mint 5 évvel a randomizálás előtt gyógyító szándékkal kezeltek, kivéve a megfelelően kontrollált, korlátozott alapkezelést. bőrsejtes karcinóma, bőrlaphámrák vagy méhnyak in situ karcinóma
• Bármilyen szív- és érrendszeri rendellenesség hiánya, beleértve, de nem kizárólagosan:
• A kórelőzményben nem szerepelt szívinfarktus, instabil angina a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
• Nincs "New York Heart Association" (NYHA) II. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség, vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszert igényel.
• Nincs jelentős érrendszeri betegség (pl. műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy a közelmúltban perifériás artériás trombózis) a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
• Korábban nem szerepelt hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia
• Nincs nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás >150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás >100 Hgmm)
• Trombózisos vagy vérzéses események hiánya, beleértve, de nem kizárólagosan:
• Az agy MRI-jén nincs bizonyíték a közelmúltban bekövetkezett vérzésre. Azonban a klinikailag tünetmentes hemosiderin-lerakódások, műtéttel összefüggő vérzéses elváltozások megszüntetése és a daganatban pontozott vérzés jelenléte esetén engedélyezett a vizsgálat.
• Nincs anamnézisben vagy bizonyítékban örökletes vérzéses diathesis vagy koagulopátia, amely a vérzés kockázatával járna.
• Nem volt artériás vagy vénás trombózis ≤ 6 hónappal a randomizálás előtt
• A randomizációt megelőző 6 hónapon belül nem fordult elő stroke vagy TIA
• Az NCI-CTCAE 4.0-s verzió kritériumai szerint ≥ 2. fokozatú tüdővérzés/hemoptysis a kórelőzményben a randomizálást megelőző 1 hónapon belül
• Aszpirin (> 325 mg/nap) vagy egyéb, thrombocyta-aggregációt gátló hatású NSAID vagy dipiramidollal, tiklopidinnel, klopidogrellel vagy cilosztázzal végzett kezelés jelenlegi vagy közelmúltbeli (a bevacizumab első adagját követő 10 napon belül) hiánya.
• Nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,5 ULN és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) > 1,5 × ULN. A teljes dózisú antikoagulánsok alkalmazása addig megengedett, amíg az INR vagy az aPTT a terápiás határokon belül van (az intézményben érvényes orvosi szabvány szerint), és a beteg a randomizálás előtt legalább két hétig stabil dózisú véralvadásgátlót kapott. Az ASCO irányelvei szerint az LMWH-t kell előnyben részesíteni.
• Ismert túlérzékenység hiánya:
• a bevacizumab vagy lomusztin készítmények bármely részéhez.
• kínai hörcsög petefészek sejttermékeihez vagy más rekombináns humán vagy humanizált antitestekhez.
• Nincsenek olyan mögöttes vagy korábbi állapotok, amelyek zavarhatják a kezelést, beleértve, de nem kizárólagosan:
• A randomizálást megelőző 6 hónapon belül nem szerepelt intrakraniális tályog
• Nincsenek klinikailag súlyos (a vizsgáló megítélése szerint) nem gyógyuló sebek, aktív bőrfekélyek vagy nem teljesen gyógyult csonttörés.
• Az anamnézisben nincs aktív gyomor-nyombélfekély(ek).
• A felvételt megelőző 6 hónapon belül nem szerepelt hasi sipoly, valamint nem GI-sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog.
• A randomizálást megelőző 2 héten belül nem mutatkozott olyan aktív fertőzés, amely kórházi kezelést vagy antibiotikumot igényel.
• Nincs más betegség, ami zavarja a követést.
• Normál hematológiai funkciók: neutrofilek ≥ 1,5 x 109 sejt/l, vérlemezkék ≥ 100 x 109 sejt/l és Hb ≥ 6,2 mmol/l (9,9 g/dl).
• Normál májfunkció: bilirubin < 1,5-szerese a normál tartomány felső határának (ULN), alkalikus foszfatáz és transzaminázok (ASAT) < 2,5 x ULN.
• Normál vesefunkció: számított (Cockcroft-Gault) vagy mért kreatinin-clearance > 30 ml/perc; Vizeletmérő pálca proteinuria esetén < 2+. Azoknál a betegeknél, akiknél ≥ 2+ proteinuria a mérőpálca vizeletvizsgálatakor kezdetben, 24 órás vizeletgyűjtésen kell részt venni, és ≤ 1 g fehérjét kell kimutatniuk 24 óránként.
• Életkor ≥ 18 év
• WHO teljesítmény állapota 0–2
• Terhesség hiánya. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat teljes ideje alatt és a kezelés leállítását követő 6 hónapig oly módon, hogy a terhesség kockázata a lehető legkisebb legyen. Általánosságban elmondható, hogy a terhesség megelőzésére szolgáló megfelelő módszerekre vonatkozó döntést a vizsgáló és a vizsgálati alany közötti megbeszélések alapján kell meghatározni. A WOCBP-be minden olyan nő beletartozik, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sikeres sebészeti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy kétoldali peteeltávolítás), vagy nem posztmenopauzás. A nőstényeknek nem szabad szoptatniuk.
• A posztmenopauza a következőképpen definiálható: ≥ 12 egymást követő hónapig tartó amenorrhoea más ok nélkül, vagy rendszertelen menstruációval rendelkező és hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nők esetében, a dokumentált szérumtüszőstimuláló hormon (FSH) szintje >35 mIU/ml
• Nők, akik orális fogamzásgátlót, egyéb hormonális fogamzásgátlót (hüvelytermékek, bőrtapaszok vagy beültetett vagy injekciós termékek) vagy mechanikus termékeket, például méhen belüli eszközt vagy gátló módszereket (rekeszizom, óvszer, spermicid) használnak a terhesség megelőzésére, vagy absztinenciát gyakorolnak vagy ahol partnerük steril (pl. vazektómia) fogamzóképes korúnak kell tekinteni.
• Fogamzóképes nőknek negatív szérum- vagy vizelet-terhességi tesztet kell mutatniuk (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) a vizsgálati készítmény megkezdése előtt 72 órán belül.
• A menopauza kezdetétől számított egy éven belül a nőbetegeknek bele kell egyezniük, hogy hatékony, nem hormonális fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a kezelés ideje alatt és az utolsó vizsgálati kezelés után legalább 6 hónapig.
• A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a kezelési időszak alatt és az utolsó vizsgálati kezelés után legalább 6 hónapig.
• Minden olyan pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi tényező hiánya, amely potenciálisan akadályozná a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; az ilyen állapotokat a pácienssel együtt fel kell mérni a vizsgálat során történő randomizálás előtt.
• A betegek véletlen besorolása és a vizsgálattal kapcsolatos eljárások (amelyeket nem a szokásos ellátás részeként végeztek volna) előtt írásos beleegyezést kell adni az ICH/GCP és a nemzeti/helyi előírások szerint. Tájékozott beleegyezést kell adni a biológiai anyagok tárolására és az agydaganatokkal kapcsolatos jövőbeli kutatásokhoz való felhasználására is.
• Azok a betegek, akiknél a puffer a normál értéktől a +/- 5%-tól a hematológiai és a +/- 10%-os a biokémiáig terjed, elfogadható. Maximum +/- 2 nap az idővonalak esetében elfogadható (egy nap a műtét utáni MRI esetében).