Bevacizumab y lomustina para GBM recurrente

Glioblastoma de novo confirmado histológicamente (primario) con primera progresión inequívoca después de la quimioterapia RT concurrente/adyuvante al menos 3 meses fuera de la parte concomitante de la quimiorradioterapia

• Disponibilidad de material biológico (tumor) para procesos de revisión central y proyectos de investigación traslacional (tumor y sangre)
• No más de una línea de quimioterapia (la quimioterapia basada en temozolomida concurrente y adyuvante, incluida la combinación con otro agente en investigación, se considera una línea de quimioterapia). La quimioterapia debe haberse completado al menos 4 semanas antes de la aleatorización si se ha utilizado temozolomida antes.
• Sin tratamiento actual o reciente (dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización) con otro fármaco en investigación
• Sin tratamiento previo con bevacizumab u otros inhibidores de VEGF o inhibidores de la señalización del receptor de VEGF
• Sin tratamiento previo con nitrosoureas
• El paciente puede haber sido operado por recurrencia. Si se opera:
• No se requiere enfermedad residual y medible después de la cirugía, pero la cirugía debe haber confirmado la recurrencia.
• una resonancia magnética posoperatoria debe estar disponible dentro de las 48 horas posteriores a la cirugía
• La cirugía se completó al menos 2 semanas antes de la aleatorización y los pacientes deberían haberse recuperado por completo
• El sitio de la craneotomía o de la biopsia intracraneal debe estar adecuadamente curado sin drenaje ni celulitis, y la craneoplastia subyacente debe aparecer intacta en el momento de la aleatorización.
• El tratamiento del estudio debe iniciarse > 28 días después del último procedimiento quirúrgico (incluida la biopsia, la resección quirúrgica, la revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor que implique la entrada en una cavidad corporal)
• Para pacientes no operados, la enfermedad recurrente debe ser al menos una lesión realzada con contraste medible bidimensionalmente con márgenes claramente definidos por resonancia magnética, con diámetros mínimos de 10 mm, visible en 2 o más cortes axiales separados por 5 mm, según la resonancia magnética realizada dentro de las dos semanas anteriores a la aleatorización
• Dosis estable o decreciente de esteroides durante 7 días antes de la resonancia magnética de referencia.
• Los pacientes que requieren terapia anticonvulsiva deben estar tomando medicamentos antiepilépticos no inductores de enzimas (no EIAED). Los pacientes previamente en EIAED deben cambiarse a no EIAED al menos 2 semanas antes de la aleatorización
• Ninguna cirugía no relacionada con el tumor u otros procedimientos invasivos (procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa) dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
• Ninguna biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización. Se permite la colocación de un dispositivo de acceso vascular central (CVAD) si se realiza al menos 2 días antes de la administración del tratamiento del estudio.
• Sin radioterapia en los tres meses anteriores al diagnóstico de progresión
• No radioterapia con una dosis superior a 65 Gy, radiocirugía estereotáctica o braquiterapia a menos que la recurrencia esté demostrada histológicamente. carcinoma de células de la piel, carcinoma escamoso de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino
• Ausencia de cualquier trastorno cardiovascular, incluyendo pero no limitado a:
• Sin antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Sin insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
• Sin enfermedad vascular significativa (p. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Sin antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Sin hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mHg)
• Ausencia de cualquier evento trombótico o hemorrágico, incluyendo pero no limitado a:
• No hay evidencia de hemorragia reciente en la resonancia magnética del cerebro. Sin embargo, los pacientes con presencia clínicamente asintomática de depósitos de hemosiderina, cambios hemorrágicos en resolución relacionados con la cirugía y presencia de hemorragia punteada en el tumor pueden ingresar al estudio.
• Sin antecedentes ni evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía con riesgo de hemorragia.
• Sin trombosis arterial o venosa ≤ 6 meses antes de la aleatorización
• Sin antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Sin antecedentes de hemorragia pulmonar/hemoptisis ≥ grado 2 según los criterios NCI-CTCAE versión 4.0 en el mes anterior a la aleatorización
• Ausencia de uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis de bevacizumab) de aspirina (> 325 mg/día) u otro AINE con actividad antiplaquetaria o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel o cilostaz.
• Razón internacional normalizada (INR) > 1,5 LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) > 1,5 × LSN. Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes siempre que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas antes de la aleatorización. De acuerdo con las pautas de ASCO, la HBPM debe ser el enfoque preferido.
• Ausencia de hipersensibilidad conocida:
• a cualquier parte de las formulaciones de bevacizumab o lomustina.
• a productos de células de ovario de hámster chino u otro anticuerpo recombinante humano o humanizado.
• Sin condiciones previas o subyacentes que puedan interferir con el tratamiento, incluidas, entre otras, las siguientes:
• Sin antecedentes de absceso intracraneal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Sin heridas clínicamente graves (a juicio del investigador) que no cicatrizan, úlceras cutáneas activas o fracturas óseas que no cicatrizan por completo.
• Sin antecedentes de úlcera(s) gastroduodenal(es) activa(s).
• Sin antecedentes de fístula abdominal, así como de fístula no GI, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inclusión.
• Sin evidencia de infección activa que requiera hospitalización o antibióticos, dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización.
• Ninguna otra enfermedad que interfiera con el seguimiento.
• Funciones hematológicas normales: neutrófilos ≥ 1,5 x 109 células/l, plaquetas ≥ 100 x 109 células/l y Hb ≥ 6,2 mmol/l (9,9 g/dl).
• Función hepática normal: bilirrubina < 1,5 x límite superior del rango normal (ULN), fosfatasa alcalina y transaminasas (ASAT) < 2,5 x ULN.
• Función renal normal: aclaramiento de creatinina calculado (Cockcroft-Gault) o medido > 30 ml/min; Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+. Los pacientes con proteinuria ≥ 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤ 1 g de proteína/24 horas.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional de la OMS 0 - 2
• Ausencia de embarazo. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben usar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y 6 meses después de finalizar el tratamiento de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo. En general, la decisión sobre los métodos apropiados para prevenir el embarazo debe determinarse mediante conversaciones entre el investigador y el sujeto del estudio. WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. Las hembras no deben estar amamantando.
• La posmenopausia se define como: amenorrea ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa o para mujeres con períodos menstruales irregulares y en terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona folículo estimulante (FSH) > 35 mUI/mL
• Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicida) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o cuando su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del producto en investigación.
• Las pacientes dentro de un año de entrar en la menopausia deben aceptar usar un método anticonceptivo no hormonal eficaz durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después del último tratamiento del estudio.
• Los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después del último tratamiento del estudio.
• Ausencia de factores psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que puedan dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; dichas condiciones deben evaluarse con el paciente antes de la aleatorización en el ensayo.
• Antes de la aleatorización del paciente y los procedimientos relacionados con el estudio (que no se habrían realizado como parte de la atención estándar), se debe otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales. También se debe dar el consentimiento informado para que el material biológico sea almacenado y utilizado para futuras investigaciones sobre tumores cerebrales.
• Los pacientes con un rango de tampón de los valores normales de +/- 5 % para hematología y +/- 10 % para bioquímica son aceptables. Puede aceptarse un máximo de +/- 2 días para los plazos (un día para la resonancia magnética posoperatoria).