Bevacizumab und Lomustin bei rezidivierendem GBM

Histologisch gesichertes De-novo-Glioblastom (primär) mit eindeutiger erster Progression nach gleichzeitiger/adjuvanter RT-Chemotherapie mindestens 3 Monate abseits des begleitenden Teils der Radiochemotherapie

• Verfügbarkeit von biologischem Material (Tumor) für zentrale Begutachtungsverfahren und translationale Forschungsprojekte (Tumor und Blut)
• Nicht mehr als eine Chemotherapielinie (eine gleichzeitige und adjuvante Chemotherapie auf Temozolomid-Basis, einschließlich in Kombination mit einem anderen Prüfpräparat, wird als eine Chemotherapielinie betrachtet). Die Chemotherapie muss mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen sein, wenn zuvor Temozolomid verabreicht wurde
• Keine aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung) Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat
• Keine vorherige Behandlung mit Bevacizumab oder anderen VEGF-Inhibitoren oder Inhibitoren des VEGF-Rezeptor-Signalwegs
• Keine vorherige Behandlung mit Nitrosoharnstoffen
• Der Patient wurde möglicherweise wegen eines erneuten Auftretens operiert. Falls betrieben:
• eine verbleibende und messbare Erkrankung nach der Operation ist nicht erforderlich, aber die Operation muss das Rezidiv bestätigt haben
• ein postoperatives MRT sollte innerhalb von 48 Stunden nach der Operation verfügbar sein
• Die Operation muss mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen sein und die Patienten sollten sich vollständig erholt haben
• Die Stelle der Kraniotomie oder intrakraniellen Biopsie muss ausreichend verheilt sein, frei von Drainage oder Zellulitis, und die zugrunde liegende Kranioplastik muss zum Zeitpunkt der Randomisierung intakt erscheinen.
• Die Studienbehandlung sollte > 28 Tage nach dem letzten chirurgischen Eingriff begonnen werden (einschließlich Biopsie, chirurgischer Resektion, Wundrevision oder jeder anderen größeren Operation, die den Eintritt in eine Körperhöhle beinhaltet).
• Bei nicht operierten Patienten muss die rezidivierende Erkrankung mindestens eine zweidimensional messbare kontrastverstärkende Läsion mit klar definierten Rändern durch MRT-Scan sein, mit einem minimalen Durchmesser von 10 mm, sichtbar auf 2 oder mehr axialen Schichten im Abstand von 5 mm, basierend auf einem durchgeführten MRT-Scan innerhalb von zwei Wochen vor der Randomisierung
• Stabile oder abnehmende Dosierung von Steroiden für 7 Tage vor dem Ausgangs-MRT-Scan.
• Patienten, die eine antikonvulsive Therapie benötigen, müssen nicht-enzyminduzierende Antiepileptika (non-EIAED) einnehmen. Patienten, die zuvor EIAED erhielten, müssen mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung auf Nicht-EIAED umgestellt werden
• Keine nicht tumorbedingte Operation oder andere invasive Eingriffe (größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung) innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation im Verlauf der Studienbehandlung.
• Keine Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung. Die Platzierung eines zentralen Gefäßzugangsgeräts (CVAD) ist zulässig, wenn dies mindestens 2 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments erfolgt
• Keine Strahlentherapie innerhalb der drei Monate vor der Diagnose einer Progression
• Keine Strahlentherapie mit einer Dosis über 65 Gy, stereotaktische Radiochirurgie oder Brachytherapie, es sei denn, das Wiederauftreten ist histologisch nachgewiesen. Keine früheren anderen Malignome, mit Ausnahme von früheren Malignomen, die mehr als 5 Jahre vor der Randomisierung mit kurativer Absicht behandelt wurden, und mit Ausnahme einer angemessen kontrollierten begrenzten Basalerkrankung Zellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Fehlen jeglicher Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Kein Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
• Keine kongestive Herzinsuffizienz Grad II oder höher der "New York Heart Association" (NYHA) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern.
• Keine signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Keine Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Keine unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck >150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mHg)
• Fehlen eines thrombotischen oder hämorrhagischen Ereignisses, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Kein Hinweis auf eine kürzliche Blutung im MRT des Gehirns. Patienten mit klinisch asymptomatischem Vorhandensein von Hämosiderinablagerungen, sich zurückbildenden hämorrhagischen Veränderungen im Zusammenhang mit der Operation und dem Vorhandensein von punktförmigen Blutungen im Tumor dürfen jedoch an der Studie teilnehmen
• Keine Anamnese oder Hinweise auf ererbte Blutungsneigung oder Koagulopathie mit Blutungsrisiko.
• Keine arterielle oder venöse Thrombose ≤ 6 Monate vor Randomisierung
• Keine Vorgeschichte von Schlaganfällen oder TIAs innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Keine Vorgeschichte von Lungenblutung/Hämoptyse ≥ Grad 2 gemäß den NCI-CTCAE-Kriterien Version 4.0 innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung
• Keine aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Bevacizumab-Dosis) Anwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder anderen NSAID mit gerinnungshemmender Wirkung oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel oder Cilostaz.
• International Normalized Ratio (INR) > 1,5 ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,5 × ULN. Die Anwendung von Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard in der Einrichtung) und der Patient vor der Randomisierung mindestens zwei Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten hat. Gemäß den ASCO-Richtlinien sollte LMWH der bevorzugte Ansatz sein.
• Fehlen einer bekannten Überempfindlichkeit:
• auf einen Teil der Bevacizumab- oder Lomustin-Formulierungen.
• gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche oder humanisierte Antikörper.
• Keine zugrunde liegenden oder früheren Erkrankungen, die die Behandlung beeinträchtigen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Keine Vorgeschichte eines intrakraniellen Abszesses innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Keine klinisch schwerwiegenden (nach Einschätzung des Prüfarztes) nicht heilenden Wunden, aktive Hautgeschwüre oder unvollständig verheilte Knochenbrüche.
• Keine Geschichte von aktiven gastroduodenalen Geschwüren.
• Keine Vorgeschichte von Bauchfistel sowie nicht-GI-Fistel, gastrointestinaler Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss.
• Kein Hinweis auf eine aktive Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder Antibiotika erfordert, innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung.
• Keine anderen Krankheiten, die die Nachsorge beeinträchtigen.
• Normale hämatologische Funktionen: Neutrophile ≥ 1,5 x 109 Zellen/l, Thrombozyten ≥ 100 x 109 Zellen/l und Hb ≥ 6,2 mmol/l (9,9 g/dl).
• Normale Leberfunktion: Bilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN), alkalische Phosphatase und Transaminasen (ASAT) < 2,5 x ULN.
• Normale Nierenfunktion: berechnet (Cockcroft-Gault) oder gemessene Kreatinin-Clearance > 30 ml/min; Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+. Patienten mit ≥ 2+ Proteinurie bei Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen ≤ 1 g Protein/24 Stunden aufweisen.
• Alter ≥ 18 Jahre
• WHO-Leistungsstatus 0 - 2
• Fehlende Schwangerschaft. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und 6 Monate nach Beendigung der Behandlung so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. Im Allgemeinen sollte die Entscheidung für geeignete Methoden zur Schwangerschaftsverhütung durch Gespräche zwischen dem Prüfer und der Studienteilnehmerin getroffen werden. WOCBP umfasst jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Frauen sollten nicht stillen.
• Postmenopause ist definiert als: Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache oder bei Frauen mit unregelmäßiger Menstruation und unter Hormonersatztherapie (HET), ein dokumentierter Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 35 mIU/ml
• Frauen, die orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizid) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder die Abstinenz praktizieren oder wenn ihr Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollte als gebärfähig angesehen werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Prüfpräparats einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen.
• Weibliche Patientinnen innerhalb eines Jahres nach Eintritt in die Menopause müssen sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden.
• Männer müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Faktoren, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; solche Erkrankungen sollten vor der Randomisierung in der Studie mit dem Patienten abgeklärt werden.
• Vor der Randomisierung von Patienten und studienbezogenen Verfahren (die nicht im Rahmen der Standardversorgung durchgeführt worden wären) muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden. Auch die Aufbewahrung und Verwendung von biologischem Material für künftige Forschungen zu Hirntumoren sollte nach Inkenntnissetzung erfolgen.
• Patienten mit einem Pufferbereich von den Normalwerten von +/- 5 % für die Hämatologie und +/- 10 % für die Biochemie sind akzeptabel. Maximal +/- 2 Tage für Zeitpläne können akzeptabel sein (ein Tag für die postoperative MRT).