贝伐珠单抗和洛莫司汀治疗复发性 GBM

经组织学证实的新发胶质母细胞瘤（原发性），在同步放疗后至少 3 个月的放疗同步/辅助化疗后出现明确的首次进展

• 用于中央审查过程和转化研究项目（肿瘤和血液）的生物材料（肿瘤）的可用性
• 不超过一条化疗线（基于替莫唑胺的同步和辅助化疗，包括与另一种研究药物的组合被认为是一条化疗线）。 化疗必须在随机分组前至少 4 周完成，如果之前使用过替莫唑胺
• 当前或最近（随机分组前 4 周内）未使用另一种研究药物进行治疗
• 之前未使用贝伐珠单抗或其他 VEGF 抑制剂或 VEGF 受体信号抑制剂进行治疗
• 没有预先用亚硝基脲治疗
• 患者可能因复发而接受了手术。 如果操作：
• 不需要手术后残留和可测量的疾病，但手术必须确认复发
• 手术后 48 小时内应提供术后 MRI
• 手术至少在随机分组前 2 周完成，患者应该已经完全康复
• 开颅手术或颅内活检部位必须充分愈合，无引流或蜂窝组织炎，并且下方的颅骨成形术在随机化时必须完好无损。
• 研究治疗应在最后一次手术（包括活检、手术切除、伤口修复或任何其他涉及进入体腔的大手术）后 > 28 天开始
• 对于非手术患者，复发性疾病必须是至少一个二维可测量的对比增强病灶，通过 MRI 扫描具有清晰的边缘，最小直径为 10 毫米，根据完成的 MRI 扫描，在 2 个或更多相隔 5 毫米的轴向切片上可见随机分组前两周内
• 基线 MRI 扫描前 7 天类固醇剂量稳定或减少。
• 需要抗惊厥治疗的患者必须服用非酶诱导抗癫痫药物（非 EIAED）。 之前使用 EIAED 的患者必须在随机化前至少 2 周转为非 EIAED
• 随机分组前 4 周内未进行非肿瘤相关手术或其他侵入性操作（大手术、开放式活检或重大外伤），或预计在研究治疗过程中需要进行大手术。
• 随机分组前 7 天内没有核心活检或其他小手术。 如果在研究治疗给药前至少 2 天进行，则允许放置中央血管通路装置 (CVAD)
• 进展诊断前三个月内未接受放疗
• 未接受超过 65 Gy 剂量的放射治疗、立体定向放射外科或近距离放射治疗，除非经组织学证实复发皮肤细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位癌
• 没有任何心血管疾病，包括但不限于：
• 随机分组前 6 个月内无心肌梗死、不稳定型心绞痛病史
• 没有“纽约心脏协会”(NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭，或需要药物治疗的严重心律失常。
• 没有明显的血管疾病（例如 需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）随机分组前 6 个月内
• 既往无高血压危象或高血压脑病病史
• 没有控制不当的高血压（定义为收缩压 >150 mmHg 和/或舒张压 >100 m Hg）
• 没有任何血栓或出血事件，包括但不限于：
• 大脑 MRI 上没有近期出血的证据。 然而，允许临床无症状存在含铁血黄素沉积、解决与手术相关的出血变化以及肿瘤中存在点状出血的患者进入研究
• 没有有出血风险的遗传性出血素质或凝血病的病史或证据。
• 随机分组前 ≤ 6 个月内无动脉或静脉血栓形成
• 随机分组前 6 个月内无中风或 TIA 病史
• 随机分组前 1 个月内，根据 NCI-CTCAE 4.0 版标准，无 ≥ 2 级肺出血/咯血病史
• 当前或近期（贝伐珠单抗首次给药后 10 天内）未使用阿司匹林（> 325 mg/天）或其他具有抗血小板活性的非甾体抗炎药，或未使用双嘧胺、噻氯匹定、氯吡格雷或西洛他治疗。
• 国际标准化比率 (INR) > 1.5 ULN 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) > 1.5 × ULN。 只要 INR 或 aPTT 在治疗范围内（根据机构的医疗标准）并且患者在随机化前至少两周服用稳定剂量的抗凝剂，就允许使用全剂量抗凝剂。 根据 ASCO 指南，LMWH 应该是首选方法。
• 没有已知的超敏反应：
• 贝伐珠单抗或洛莫司汀制剂的任何部分。
• 中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人或人源化抗体。
• 没有可能干扰治疗的基础或既往病症，包括但不限于：
• 随机分组前 6 个月内无颅内脓肿病史
• 没有临床上严重的（由研究者判断）不愈合的伤口、活动性皮肤溃疡或未完全愈合的骨折。
• 没有活动性胃十二指肠溃疡病史。
• 入组前6个月内无腹瘘及非胃肠道瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史。
• 在随机分组前 2 周内，没有证据表明需要住院或使用抗生素的活动性感染。
• 无其他疾病，干扰随访。
• 正常血液学功能：中性粒细胞 ≥ 1.5 x 109 个细胞/l，血小板 ≥ 100 x 109 个细胞/l 和 Hb ≥ 6.2 mmol/l (9.9 g/dl)。
• 正常肝功能：胆红素 < 1.5 x 正常范围上限 (ULN)，碱性磷酸酶和转氨酶 (ASAT) < 2.5 x ULN。
• 正常肾功能：计算值（Cockcroft-Gault）或测量的肌酐清除率 > 30 mL/min；蛋白尿 < 2+ 的尿液试纸。 基线试纸尿液分析蛋白尿≥ 2+ 的患者应进行 24 小时尿液收集，并且必须证明 ≤ 1 g 蛋白质/24 小时。
• 年龄 ≥ 18 岁
• 世卫组织绩效状况 0 - 2
• 没有怀孕。 育龄妇女 (WOCBP) 必须使用适当的避孕方法，以在整个研究期间和停止治疗后 6 个月内避免怀孕，从而将怀孕风险降至最低。 一般而言，应通过研究者与研究对象之间的讨论来决定采取适当的避孕方法。 WOCBP 包括任何经历过月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 女性不宜母乳喂养。
• 绝经后定义为：无其他原因的闭经≥连续 12 个月或月经不规律且接受激素替代疗法 (HRT) 的女性，记录的血清促卵泡激素 (FSH) 水平 > 35 mIU/mL
• 使用口服避孕药、其他荷尔蒙避孕药（阴道产品、皮肤贴剂或植入或注射产品）或机械产品（如宫内节育器或屏障方法（隔膜、避孕套、杀精子剂））来防止怀孕或正在节欲的女性或者他们的伴侣不育（例如，输精管结扎术）应被视为具有生育潜力。
• 有生育潜力的女性必须在开始研究产品前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）。
• 进入更年期一年内的女性患者必须同意在治疗期间和最后一次研究治疗后至少 6 个月内使用有效的非激素避孕方法。
• 男性必须同意在治疗期间和最后一次研究治疗后至少 6 个月内使用有效的避孕方法。
• 不存在任何可能妨碍遵守研究方案和随访时间表的心理、家庭、社会学或地理因素；在试验随机化之前，应与患者一起评估此类情况。
• 在患者随机化和研究相关程序（不会作为标准护理的一部分执行）之前，必须根据 ICH/GCP 和国家/地方法规提供书面知情同意书。 对于生物材料的存储和用于未来脑肿瘤研究，也应获得知情同意。
• 血液学缓冲液范围为 +/- 5 % 和生物化学缓冲液范围为 +/- 10% 的患者是可以接受的。 最多 +/- 2 天的时间线可能是可以接受的（一天用于术后 MRI）。