Bevacizumab og Lomustine til tilbagevendende GBM

Histologisk bekræftet de novo glioblastom (primær) med utvetydig første progression efter RT samtidig/adjuverende kemoterapi mindst 3 måneder fra den samtidige del af kemoradioterapien

• Tilgængelighed af biologisk materiale (tumor) til centrale revisionsprocesser og translationelle forskningsprojekter (tumor og blod)
• Ikke mere end én linje af kemoterapi (samtidig og adjuverende temozolomidbaseret kemoterapi inklusive i kombination med et andet forsøgsmiddel betragtes som én linje af kemoterapi). Kemoterapi skal være afsluttet mindst 4 uger før randomisering, hvis tidligere temozolomid
• Ingen aktuel eller nylig (inden for 4 uger før randomisering) behandling med et andet forsøgslægemiddel
• Ingen tidligere behandling med bevacizumab eller andre VEGF-hæmmere eller VEGF-receptor-signalhæmmere
• Ingen forudgående behandling med nitrosourea
• Patienten kan være blevet opereret for recidiv. Hvis den betjenes:
• resterende og målbar sygdom efter operation er ikke nødvendig, men operation skal have bekræftet tilbagefaldet
• en post-operativ MR bør være tilgængelig inden for 48 timer efter operationen
• Kirurgi afsluttet mindst 2 uger før randomisering, og patienterne skulle være helt restituerede
• Kraniotomi eller intrakranielt biopsisted skal være tilstrækkeligt helet fri for dræning eller cellulitis, og den underliggende kranioplastik skal fremstå intakt på randomiseringstidspunktet.
• Undersøgelsesbehandling bør påbegyndes > 28 dage efter den sidste kirurgiske procedure (inklusive biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtrængen i et kropshulrum)
• For ikke-opererede patienter skal tilbagevendende sygdom være mindst én todimensionelt målbar kontrastforstærkende læsion med klart definerede marginer ved MR-scanning, med minimale diametre på 10 mm, synlig på 2 eller flere aksiale skiver 5 mm fra hinanden, baseret på udført MR-scanning inden for to uger før randomisering
• Stabil eller faldende dosis af steroider i 7 dage før baseline MR-scanningen.
• Patienter, som har behov for anti-epileptika, skal tage ikke-enzym-inducerende antiepileptika (ikke-EIAED). Patienter tidligere på EIAED skal skiftes til ikke-EIAED mindst 2 uger før randomisering
• Ingen ikke-tumorrelateret kirurgi eller andre invasive procedurer (større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade) inden for 4 uger før randomisering, eller forventning om behovet for større kirurgi i løbet af undersøgelsesbehandlingen.
• Ingen kernebiopsi eller andre mindre kirurgiske indgreb inden for 7 dage før randomisering. Placering af en central vaskulær adgangsanordning (CVAD), hvis den udføres mindst 2 dage før administration af studiebehandlingen er tilladt
• Ingen strålebehandling inden for de tre måneder før diagnosen progression
• Ingen strålebehandling med en dosis over 65 Gy, stereotaktisk strålekirurgi eller brachyterapi, medmindre recidiv er histologisk bevist. Ingen tidligere andre maligne sygdomme, bortset fra tidligere maligniteter, som blev behandlet med kurativ hensigt mere end 5 år før randomisering, og bortset fra tilstrækkeligt kontrolleret begrænset basal cellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen
• Fravær af nogen kardiovaskulær lidelse, herunder men ikke begrænset til:
• Ingen historie med myokardieinfarkt, ustabil angina inden for 6 måneder før randomisering
• Ingen "New York Heart Association" (NYHA) grad II eller højere kongestiv hjertesvigt eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
• Ingen signifikant vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering
• Ingen tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Ingen utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 m Hg)
• Fravær af nogen trombotisk eller hæmoragisk hændelse, herunder men ikke begrænset til:
• Ingen tegn på nylig blødning på MR af hjernen. Patienter med klinisk asymptomatisk tilstedeværelse af hæmosiderin-aflejringer, afhjælpende hæmoragiske forandringer relateret til kirurgi og tilstedeværelse af punktformig blødning i tumoren tillades imidlertid adgang til undersøgelsen
• Ingen historie eller tegn på arvelig blødende diatese eller koagulopati med risiko for blødning.
• Ingen arteriel eller venøs trombose ≤ 6 måneder før randomisering
• Ingen anamnese med slagtilfælde eller TIA'er inden for 6 måneder før randomisering
• Ingen historie med pulmonal blødning/hæmoptyse ≥ grad 2 i henhold til NCI-CTCAE version 4.0 kriterierne inden for 1 måned før randomisering
• Fravær af aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter første dosis af bevacizumab) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller andre NSAID med anti-blodpladeaktivitet eller behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel eller cilostaz.
• International normaliseret ratio (INR) > 1,5 ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) > 1,5 × ULN. Anvendelse af fulddosis antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (ifølge den medicinske standard i institutionen), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst to uger før randomisering. I henhold til ASCOs retningslinjer bør LMWH være den foretrukne tilgang.
• Fravær af kendt overfølsomhed:
• til enhver del af bevacizumab- eller lomustin-formuleringerne.
• til kinesisk hamster ovariecelleprodukter eller andre rekombinante humane eller humaniserede antistoffer.
• Ingen underliggende eller tidligere tilstande, der kunne forstyrre behandlingen, herunder men ikke begrænset til:
• Ingen historie med intrakraniel abscess inden for 6 måneder før randomisering
• Ingen klinisk alvorlige (som vurderet af investigator) ikke-helende sår, aktive hudsår eller ufuldstændigt helet knoglebrud.
• Ingen historie med aktive gastroduodenale sår(er).
• Ingen anamnese med abdominal fistel såvel som non-GI fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før inklusion.
• Ingen tegn på aktiv infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller antibiotika, inden for 2 uger før randomisering.
• Ingen andre sygdomme, der forstyrrer opfølgningen.
• Normale hæmatologiske funktioner: neutrofiler ≥ 1,5 x 109 celler/l, blodplader ≥ 100 x 109 celler/l og Hb ≥ 6,2 mmol/l (9,9 g/dl).
• Normal leverfunktion: bilirubin < 1,5 x øvre grænse for normalområdet (ULN), alkalisk fosfatase og transaminaser (ASAT) < 2,5 x ULN.
• Normal nyrefunktion: beregnet (Cockcroft-Gault) eller målt kreatininclearance > 30 ml/min; Urinpind til proteinuri < 2+. Patienter med ≥ 2+ proteinuri på stikprøveurinanalyse ved baseline bør gennemgå 24 timers urinopsamling og skal demonstrere ≤ 1 g protein/24 timer.
• Alder ≥ 18 år
• WHO præstationsstatus 0 - 2
• Fravær af graviditet. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og 6 måneder efter behandlingens ophør på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres. Generelt bør beslutningen om passende metoder til at forhindre graviditet bestemmes af diskussioner mellem investigator og forsøgspersonen. WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Kvinder bør ikke amme.
• Postmenopause er defineret som: amenoré ≥ 12 på hinanden følgende måneder uden anden årsag eller for kvinder med uregelmæssige menstruationer og i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau > 35 mIU/ml
• Kvinder, der bruger orale præventionsmidler, andre hormonelle præventionsmidler (vaginale produkter, hudplastre eller implanterede eller injicerbare produkter), eller mekaniske produkter såsom en intrauterin enhed eller barrieremetoder (membran, kondomer, spermicid) for at forhindre graviditet, eller praktiserer abstinenser eller hvor deres partner er steril (f.eks. vasektomi), bør anses for at være i den fødedygtige alder.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 72 timer før starten af ​​forsøgsproduktet.
• Kvindelige patienter inden for et år efter overgangsalderen skal acceptere at bruge en effektiv ikke-hormonel præventionsmetode i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.
• Mænd skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.
• Fravær af psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske faktorer, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; sådanne tilstande bør vurderes sammen med patienten før randomisering i forsøget.
• Før patientrandomisering og undersøgelsesrelaterede procedurer (der ikke ville være blevet udført som en del af standardbehandlingen), skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler. Der bør også gives informeret samtykke til, at biologisk materiale kan opbevares og bruges til fremtidig forskning i hjernetumorer.
• Patienter med et bufferområde fra de normale værdier på +/- 5 % for hæmatologi og +/- 10 % for biokemi er acceptable. Et maksimum på +/- 2 dage for tidslinjer kan være acceptable (en dag for postoperativ MR).