Bevacizumab i Lomustyna w przypadku nawracającego GBM

Potwierdzony histologicznie glejak wielopostaciowy de novo (pierwotny) z jednoznaczną pierwszą progresją po chemioterapii równoczesnej/adjuwantowej RT w odstępie co najmniej 3 miesięcy od części towarzyszącej chemioradioterapii

• Dostępność materiału biologicznego (guza) do centralnych procesów przeglądowych i translacyjnych projektów badawczych (guzy i krew)
• Nie więcej niż jedna linia chemioterapii (jednoczesna i uzupełniająca chemioterapia oparta na temozolomidzie, w tym w połączeniu z innym badanym lekiem, uważana jest za jedną linię chemioterapii). Chemioterapia musi być zakończona co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją, jeśli wcześniej stosowano temozolomid
• Brak aktualnego lub niedawnego (w ciągu 4 tygodni przed randomizacją) leczenia innym badanym lekiem
• Brak wcześniejszego leczenia bewacyzumabem lub innymi inhibitorami VEGF lub inhibitorami sygnalizacji receptora VEGF
• Bez wcześniejszego leczenia nitrozomocznikami
• Pacjent mógł być operowany z powodu nawrotu. W przypadku obsługi:
• resztkowa i mierzalna choroba po operacji nie jest wymagana, ale operacja musi potwierdzić nawrót
• pooperacyjny MRI powinien być dostępny w ciągu 48 godzin po operacji
• Operacja została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją, a pacjenci powinni w pełni wyzdrowieć
• Miejsce kraniotomii lub biopsji wewnątrzczaszkowej musi być odpowiednio wygojone, wolne od drenażu lub zapalenia tkanki łącznej, a leżąca pod nią kranioplastyka musi wyglądać na nienaruszoną w momencie randomizacji.
• Badane leczenie należy rozpocząć > 28 dni po ostatnim zabiegu chirurgicznym (w tym biopsji, resekcji chirurgicznej, rewizji rany lub innym poważnym zabiegu chirurgicznym obejmującym wejście do jamy ciała)
• U pacjentów nieoperowanych nawrotem choroby musi być co najmniej jedna dwuwymiarowo mierzalna zmiana wzmocniona kontrastem z wyraźnie określonymi marginesami w badaniu MRI, o minimalnej średnicy 10 mm, widoczna na 2 lub więcej przekrojach osiowych oddalonych od siebie o 5 mm, na podstawie wykonanego badania MRI w ciągu dwóch tygodni przed randomizacją
• Stabilna lub zmniejszająca się dawka sterydów przez 7 dni przed wyjściowym badaniem MRI.
• Pacjenci wymagający leczenia przeciwdrgawkowego muszą przyjmować leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów (nie należące do EIAED). Pacjenci wcześniej stosujący EIAED muszą zostać przestawieni na leczenie bez EIAED co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją
• Brak operacji niezwiązanych z nowotworem lub innych procedur inwazyjnych (poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy) w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie leczenia w ramach badania.
• Brak biopsji gruboigłowej lub innego drobnego zabiegu chirurgicznego w ciągu 7 dni przed randomizacją. Umieszczenie urządzenia do centralnego dostępu naczyniowego (CVAD), jeśli zostało wykonane co najmniej 2 dni przed podaniem badanego leku, jest dozwolone
• Brak radioterapii w ciągu trzech miesięcy poprzedzających rozpoznanie progresji
• Brak radioterapii dawką powyżej 65 Gy, radiochirurgii stereotaktycznej lub brachyterapii, chyba że wznowa jest potwierdzona histologicznie Brak wcześniejszych innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem jakiegokolwiek wcześniejszego nowotworu, który był leczony z zamiarem wyleczenia ponad 5 lat przed randomizacją oraz z wyjątkiem odpowiednio kontrolowanej ograniczonej dawki podstawowej rak komórek skóry, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy
• Brak jakichkolwiek zaburzeń sercowo-naczyniowych, w tym między innymi:
• Brak historii zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Brak zastoinowej niewydolności serca „New York Heart Association” (NYHA) stopnia II lub wyższego lub poważnej arytmii serca wymagającej leczenia.
• Brak istotnej choroby naczyniowej (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Brak wcześniejszej historii przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Brak niedostatecznie kontrolowanego nadciśnienia tętniczego (definiowanego jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mHg)
• Brak jakiegokolwiek zdarzenia zakrzepowego lub krwotocznego, w tym między innymi:
• Brak dowodów na niedawny krwotok na MRI mózgu. Jednak pacjenci z klinicznie bezobjawową obecnością złogów hemosyderyny, ustępującymi zmianami krwotocznymi związanymi z zabiegiem chirurgicznym oraz obecnością punkcikowatego krwotoku w guzie mogą zostać włączeni do badania
• Brak historii lub dowodów na dziedziczną skazę krwotoczną lub koagulopatię z ryzykiem krwawienia.
• Brak zakrzepicy tętniczej lub żylnej ≤ 6 miesięcy przed randomizacją
• Brak historii udaru mózgu lub TIA w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Brak krwotoku płucnego/krwioplucia w wywiadzie ≥ 2. stopnia według kryteriów NCI-CTCAE wersja 4.0 w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją
• Niestosowanie obecnie lub niedawno (w ciągu 10 dni od pierwszej dawki bewacyzumabu) aspiryny (> 325 mg/dobę) lub innego NLPZ o działaniu przeciwpłytkowym lub leczenia dipiramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem lub cilostazem.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,5 GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) > 1,5 × GGN. Stosowanie pełnodawkowych antykoagulantów jest dozwolone, o ile INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym obowiązującym w placówce), a pacjent przyjmuje stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją. Zgodnie z wytycznymi ASCO metodą preferowaną powinna być LMWH.
• Brak znanej nadwrażliwości:
• na jakąkolwiek część preparatów bewacyzumabu lub lomustyny.
• na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.
• Brak podstawowych lub wcześniejszych warunków, które mogłyby zakłócać leczenie, w tym między innymi:
• Brak historii ropnia wewnątrzczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Brak klinicznie poważnych (w ocenie badacza) niegojących się ran, aktywnych owrzodzeń skóry lub niecałkowicie zagojonych złamań kości.
• Brak historii czynnej choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy.
• Brak historii przetoki brzusznej, jak również przetoki niezwiązanej z przewodem pokarmowym, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Brak dowodów na aktywne zakażenie wymagające hospitalizacji lub antybiotykoterapii w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.
• Żadnych innych chorób przeszkadzających w obserwacji.
• Prawidłowe funkcje hematologiczne: neutrofile ≥ 1,5 x 109 komórek/l, płytki krwi ≥ 100 x 109 komórek/l i Hb ≥ 6,2 mmol/l (9,9 g/dl).
• Prawidłowa czynność wątroby: bilirubina < 1,5 x górna granica normy (GGN), fosfataza alkaliczna i aminotransferaz (ASAT) < 2,5 x GGN.
• prawidłowa czynność nerek: obliczony (Cockcroft-Gault) lub zmierzony klirens kreatyniny > 30 ml/min; Pasek do badania moczu na białkomocz < 2+. Pacjenci z białkomoczem ≥ 2+ w wyjściowym badaniu paskowym moczu powinni zostać poddani zbiórce moczu z 24 godzin i muszą wykazywać ≤ 1 g białka/24 godziny.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności wg WHO 0 - 2
• Brak ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie badania i 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę. Ogólnie rzecz biorąc, decyzja dotycząca odpowiednich metod zapobiegania ciąży powinna zostać podjęta w drodze dyskusji między badaczem a pacjentką. WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie. Kobiety nie powinny karmić piersią.
• Postmenopauza definiowana jest jako: brak miesiączki ≥ 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny lub u kobiet z nieregularnymi miesiączkami i stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ), udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 35 mIU/ml
• Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne (produkty dopochwowe, plastry na skórę, produkty wszczepione lub wstrzykiwane) lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka wewnątrzmaciczna lub metody barierowe (membrany, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję lub gdy ich partner jest bezpłodny (np. po wazektomii), należy uznać, że mogą zajść w ciążę.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego produktu.
• Pacjentki w ciągu jednego roku od rozpoczęcia menopauzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim leczeniu w ramach badania.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim leczeniu w ramach badania.
• Brak jakichkolwiek czynników psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; takie warunki należy ocenić z pacjentem przed randomizacją w badaniu.
• Przed randomizacją pacjentów i procedurami związanymi z badaniem (które nie zostałyby przeprowadzone w ramach standardowej opieki) należy wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi. Należy również wyrazić świadomą zgodę na przechowywanie i wykorzystywanie materiału biologicznego do przyszłych badań nad guzami mózgu.
• Do przyjęcia są pacjenci z zakresem buforu od normalnych wartości +/- 5% dla hematologii i +/- 10% dla biochemii. Maksymalnie +/- 2 dni dla osi czasu może być dopuszczalne (jeden dzień dla pooperacyjnego MRI).