Bevacizumab et Lomustine pour le GBM récurrent

Glioblastome de novo confirmé histologiquement (primaire) avec une première progression sans équivoque après une chimiothérapie concomitante/adjuvante de RT à au moins 3 mois de la partie concomitante de la chimioradiothérapie

• Disponibilité de matériel biologique (tumeur) pour les processus d'examen central et les projets de recherche translationnelle (tumeur et sang)
• Pas plus d'une ligne de chimiothérapie (la chimiothérapie concomitante et adjuvante à base de témozolomide, y compris en association avec un autre agent expérimental, est considérée comme une seule ligne de chimiothérapie). La chimiothérapie doit avoir été terminée au moins 4 semaines avant la randomisation si le témozolomide
• Aucun traitement actuel ou récent (dans les 4 semaines précédant la randomisation) avec un autre médicament expérimental
• Aucun traitement antérieur par le bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou inhibiteurs de la signalisation des récepteurs du VEGF
• Pas de traitement préalable avec des nitrosourées
• Le patient peut avoir été opéré pour une récidive. Si opéré :
• une maladie résiduelle et mesurable après la chirurgie n'est pas nécessaire, mais la chirurgie doit avoir confirmé la récidive
• une IRM post-opératoire doit être disponible dans les 48 heures suivant la chirurgie
• Chirurgie terminée au moins 2 semaines avant la randomisation et les patients doivent être complètement rétablis
• Le site de craniotomie ou de biopsie intracrânienne doit être correctement cicatrisé, sans drainage ni cellulite, et la cranioplastie sous-jacente doit apparaître intacte au moment de la randomisation.
• Le traitement de l'étude doit être initié > 28 jours après la dernière intervention chirurgicale (y compris la biopsie, la résection chirurgicale, la révision d'une plaie ou toute autre intervention chirurgicale majeure impliquant l'entrée dans une cavité corporelle)
• Pour les patients non opérés, la maladie récurrente doit être au moins une lésion de contraste bidimensionnelle mesurable avec des marges clairement définies par IRM, avec des diamètres minimaux de 10 mm, visible sur 2 coupes axiales ou plus à 5 mm d'intervalle, sur la base de l'IRM effectuée dans les deux semaines précédant la randomisation
• Dosage stable ou décroissant de stéroïdes pendant 7 jours avant l'examen IRM de référence.
• Les patients qui nécessitent un traitement anticonvulsivant doivent prendre des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques (non-EIAED). Les patients précédemment sous EIAED doivent passer à un non-EIAED au moins 2 semaines avant la randomisation
• Aucune intervention chirurgicale non liée à la tumeur ou autre procédure invasive (intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante) dans les 4 semaines précédant la randomisation, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
• Aucune biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant la randomisation. Le placement d'un dispositif d'accès vasculaire central (CVAD) s'il est effectué au moins 2 jours avant l'administration du traitement de l'étude est autorisé
• Pas de radiothérapie dans les trois mois précédant le diagnostic de progression
• Pas de radiothérapie à une dose supérieure à 65 Gy, de radiochirurgie stéréotaxique ou de curiethérapie sauf si la récidive est histologiquement prouvée Pas d'antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception de tout antécédent de malignité traité à visée curative plus de 5 ans avant la randomisation, et à l'exception d'un basal limité suffisamment contrôlé carcinome cellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus
• Absence de tout trouble cardiovasculaire, y compris, mais sans s'y limiter :
• Aucun antécédent d'infarctus du myocarde, angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation
• Pas d'insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la "New York Heart Association" (NYHA), ou d'arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• Aucune maladie vasculaire significative (par ex. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant la randomisation
• Aucun antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Pas d'hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mHg)
• Absence de tout événement thrombotique ou hémorragique, y compris, mais sans s'y limiter :
• Aucune preuve d'hémorragie récente sur l'IRM du cerveau. Cependant, les patients présentant une présence cliniquement asymptomatique de dépôts d'hémosidérine, la résolution des changements hémorragiques liés à la chirurgie et la présence d'une hémorragie ponctuée dans la tumeur sont autorisés à entrer dans l'étude
• Aucun antécédent ou preuve de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie avec risque de saignement.
• Pas de thrombose artérielle ou veineuse ≤ 6 mois avant la randomisation
• Aucun antécédent d'AVC ou d'AIT dans les 6 mois précédant la randomisation
• Aucun antécédent d'hémorragie pulmonaire/hémoptysie ≥ grade 2 selon les critères NCI-CTCAE version 4.0 dans le mois précédant la randomisation
• Absence d'utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la première dose de bevacizumab) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou d'un autre AINS ayant une activité antiplaquettaire ou d'un traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel ou cilostaz.
• Rapport international normalisé (INR) > 1,5 LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) > 1,5 × la LSN. L'utilisation d'anticoagulants à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'aPTT est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins deux semaines avant la randomisation. Conformément aux directives de l'ASCO, l'HBPM devrait être l'approche privilégiée.
• Absence d'hypersensibilité connue :
• à aucune partie des formulations de bevacizumab ou de lomustine.
• aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
• Aucune condition sous-jacente ou antérieure qui pourrait interférer avec le traitement, y compris, mais sans s'y limiter :
• Aucun antécédent d'abcès intracrânien dans les 6 mois précédant la randomisation
• Pas de plaies non cicatrisantes cliniquement graves (selon le jugement de l'investigateur), d'ulcères cutanés actifs ou de fracture osseuse incomplètement cicatrisée.
• Aucun antécédent d'ulcère(s) gastroduodénal(s) actif(s).
• Aucun antécédent de fistule abdominale ainsi que de fistule non gastro-intestinale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inclusion.
• Aucun signe d'infection active nécessitant une hospitalisation ou des antibiotiques, dans les 2 semaines précédant la randomisation.
• Pas d'autres maladies, interférant avec le suivi.
• Fonctions hématologiques normales : neutrophiles ≥ 1,5 x 109 cellules/l, plaquettes ≥ 100 x 109 cellules/l et Hb ≥ 6,2 mmol/l (9,9 g/dl).
• Fonction hépatique normale : bilirubine < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), phosphatase alcaline et transaminases (ASAT) < 2,5 x LSN.
• Fonction rénale normale : clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) ou mesurée > 30 ml/min ; Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+. Les patients présentant une protéinurie ≥ 2+ lors de l'analyse d'urine par bandelette réactive au départ doivent subir une collecte d'urine de 24 heures et doivent démontrer ≤ 1 g de protéines/24 h.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance de l'OMS 0 - 2
• Absence de grossesse. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et 6 mois après l'arrêt du traitement de manière à minimiser le risque de grossesse. En général, la décision concernant les méthodes appropriées pour prévenir la grossesse doit être déterminée par des discussions entre l'investigateur et le sujet de l'étude. Les WOCBP incluent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. Les femelles ne doivent pas allaiter.
• La post-ménopause est définie comme suit : aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs sans autre cause ou pour les femmes ayant des menstruations irrégulières et sous traitement hormonal substitutif (THS), un taux sérique documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/mL
• Les femmes qui utilisent des contraceptifs oraux, d'autres contraceptifs hormonaux (produits vaginaux, patchs cutanés ou produits implantés ou injectables) ou des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicide) pour prévenir la grossesse, ou qui pratiquent l'abstinence ou lorsque leur partenaire est stérile (par exemple, vasectomie) doit être considérée comme en âge de procréer.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 72 heures précédant le début du produit expérimental.
• Les patientes dans l'année suivant le début de la ménopause doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception non hormonale efficace pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après le dernier traitement à l'étude.
• Les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après le dernier traitement à l'étude.
• Absence de facteurs psychologiques, familiaux, sociologiques ou géographiques pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être évaluées avec le patient avant la randomisation dans l'essai.
• Avant la randomisation du patient et les procédures liées à l'étude (qui n'auraient pas été effectuées dans le cadre des soins standard), un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales. Un consentement éclairé doit également être donné pour que le matériel biologique soit stocké et utilisé pour de futures recherches sur les tumeurs cérébrales.
• Les patients avec une plage de tampon entre les valeurs normales de +/- 5 % pour l'hématologie et +/- 10 % pour la biochimie sont acceptables. Un maximum de +/- 2 jours pour les délais peut être acceptable (un jour pour l'IRM postopératoire).