Bevacizumab e lomustina per GBM ricorrente

Glioblastoma de novo istologicamente confermato (primario) con prima progressione inequivocabile dopo chemioterapia concomitante/adiuvante con RT almeno 3 mesi dopo la parte concomitante della chemioradioterapia

• Disponibilità di materiale biologico (tumore) per processi di revisione centrale e progetti di ricerca traslazionale (tumore e sangue)
• Non più di una linea di chemioterapia (la chemioterapia concomitante e adiuvante a base di temozolomide, anche in combinazione con un altro agente sperimentale, è considerata una linea di chemioterapia). La chemioterapia deve essere stata completata almeno 4 settimane prima della randomizzazione se precedente temozolomide
• Nessun trattamento attuale o recente (entro 4 settimane prima della randomizzazione) con un altro farmaco sperimentale
• Nessun precedente trattamento con bevacizumab o altri inibitori del VEGF o inibitori della segnalazione del recettore VEGF
• Nessun precedente trattamento con nitrosouree
• Il paziente potrebbe essere stato operato per recidiva. Se operato:
• non è richiesta una malattia residua e misurabile dopo l'intervento chirurgico, ma l'intervento chirurgico deve aver confermato la recidiva
• una risonanza magnetica post-operatoria dovrebbe essere disponibile entro 48 ore dall'intervento
• L'intervento è stato completato almeno 2 settimane prima della randomizzazione e i pazienti dovrebbero essersi completamente ripresi
• Il sito della craniotomia o della biopsia intracranica deve essere adeguatamente guarito e privo di drenaggio o cellulite e la cranioplastica sottostante deve apparire intatta al momento della randomizzazione.
• Il trattamento in studio deve essere iniziato > 28 giorni dopo l'ultima procedura chirurgica (inclusa biopsia, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea)
• Per i pazienti non operati la recidiva di malattia deve essere almeno una lesione con mezzo di contrasto misurabile bidimensionalmente con margini chiaramente definiti mediante scansione MRI, con diametro minimo di 10 mm, visibile su 2 o più sezioni assiali distanti 5 mm, sulla base della scansione MRI eseguita entro due settimane prima della randomizzazione
• Dosaggio stabile o decrescente di steroidi per 7 giorni prima della scansione MRI di base.
• I pazienti che richiedono una terapia anticonvulsivante devono assumere farmaci antiepilettici non induttori enzimatici (non EIAED). I pazienti precedentemente sottoposti a EIAED devono passare a non-EIAED almeno 2 settimane prima della randomizzazione
• Nessun intervento chirurgico non correlato al tumore o altre procedure invasive (procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa) entro 4 settimane prima della randomizzazione o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.
• Nessuna biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore entro 7 giorni prima della randomizzazione. È consentito il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare centrale (CVAD) se eseguito almeno 2 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio
• Nessuna radioterapia nei tre mesi precedenti la diagnosi di progressione
• Nessuna radioterapia con una dose superiore a 65 Gy, radiochirurgia stereotassica o brachiterapia a meno che la recidiva non sia istologicamente provata Nessun altro tumore maligno precedente, ad eccezione di qualsiasi tumore maligno precedente trattato con intento curativo più di 5 anni prima della randomizzazione, e ad eccezione di basale limitato adeguatamente controllato carcinoma cellulare della pelle, carcinoma squamoso della pelle o carcinoma in situ della cervice
• Assenza di qualsiasi disturbo cardiovascolare, inclusi ma non limitati a:
• Nessuna storia di infarto del miocardio, angina instabile nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Nessuna insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore "New York Heart Association" (NYHA) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
• Nessuna malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Nessuna storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Assenza di ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mHg)
• Assenza di qualsiasi evento trombotico o emorragico, inclusi ma non limitati a:
• Nessuna evidenza di emorragia recente alla risonanza magnetica del cervello. Tuttavia, i pazienti con presenza clinicamente asintomatica di depositi di emosiderina, risoluzione dei cambiamenti emorragici correlati alla chirurgia e presenza di emorragia puntata nel tumore possono entrare nello studio
• Nessuna storia o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia con rischio di sanguinamento.
• Nessuna trombosi arteriosa o venosa ≤ 6 mesi prima della randomizzazione
• Nessuna storia di ictus o TIA nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Nessuna storia di emorragia polmonare/emottisi ≥ grado 2 secondo i criteri NCI-CTCAE versione 4.0 entro 1 mese prima della randomizzazione
• Assenza di uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose di bevacizumab) di aspirina (> 325 mg/die) o di altri FANS con attività antipiastrinica o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel o cilostaz.
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) > 1,5 ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) > 1,5 × ULN. L'uso di anticoagulanti a dose piena è consentito purché l'INR o l'aPTT rientri nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno due settimane prima della randomizzazione. Secondo le linee guida ASCO, LMWH dovrebbe essere l'approccio preferito.
• Assenza di ipersensibilità nota:
• a qualsiasi parte delle formulazioni di bevacizumab o lomustina.
• a prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati.
• Nessuna condizione sottostante o precedente che possa interferire con il trattamento, incluso ma non limitato a:
• Nessuna storia di ascesso intracranico nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Nessuna ferita non cicatrizzante clinicamente grave (secondo il giudizio dello sperimentatore), ulcere cutanee attive o fratture ossee non completamente guarite.
• Nessuna storia di ulcere gastroduodenali attive.
• Nessuna storia di fistola addominale e fistola non gastrointestinale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inclusione.
• Nessuna evidenza di infezione attiva che richieda ricovero in ospedale o antibiotici, entro 2 settimane prima della randomizzazione.
• Nessun'altra malattia, che interferisce con il follow-up.
• Funzioni ematologiche normali: neutrofili ≥ 1,5 x 109 cellule/l, piastrine ≥ 100 x 109 cellule/l e Hb ≥ 6,2 mmol/l (9,9 g/dl).
• Funzione epatica normale: bilirubina < 1,5 x limite superiore del range normale (ULN), fosfatasi alcalina e transaminasi (ASAT) < 2,5 x ULN.
• Funzionalità renale normale: clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) o misurata > 30 mL/min; Stick urinario per proteinuria < 2+. I pazienti con proteinuria ≥ 2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤ 1 g di proteine/24 ore.
• Età ≥ 18 anni
• Stato delle prestazioni dell'OMS 0 - 2
• Assenza di gravidanza. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. In generale, la decisione sui metodi appropriati per prevenire la gravidanza dovrebbe essere determinata dalle discussioni tra lo sperimentatore e il soggetto dello studio. I WOCBP includono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. Le femmine non dovrebbero allattare al seno.
• La post-menopausa è definita come: amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi senza un'altra causa o per le donne con periodi mestruali irregolari e in terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/mL
• Donne che usano contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicida) per prevenire la gravidanza o che praticano l'astinenza o dove il loro partner è sterile (ad esempio, vasectomia) dovrebbe essere considerato potenzialmente fertile.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale.
• Le pazienti di sesso femminile entro un anno dall'entrata in menopausa devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale efficace durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.
• I maschi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.
• Assenza di qualsiasi fattore psicologico, familiare, sociologico o geografico che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere valutate con il paziente prima della randomizzazione nello studio.
• Prima della randomizzazione del paziente e delle procedure correlate allo studio (che non sarebbero state eseguite come parte delle cure standard), deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali. Il consenso informato dovrebbe essere fornito anche per la conservazione e l'utilizzo di materiale biologico per future ricerche sui tumori cerebrali.
• Sono accettabili i pazienti con un intervallo del tampone dai valori normali di +/- 5% per ematologia e +/- 10% per biochimica. Può essere accettabile un massimo di +/- 2 giorni per le tempistiche (un giorno per la risonanza magnetica postoperatoria).