Bevasitsumabi ja lomustiini toistuvaan GBM:ään

Histologisesti vahvistettu de novo glioblastooma (primaarinen), jolla on yksiselitteinen ensimmäinen eteneminen RT-samanaikaisen/adjuvanttikemoterapian jälkeen vähintään 3 kuukautta samanaikaisen kemosädehoidon osasta

• Biologisen materiaalin (kasvain) saatavuus keskustarkasteluprosesseihin ja translaatiotutkimusprojekteihin (kasvain ja veri)
• Enintään yksi kemoterapialinja (samanaikainen ja adjuvantti temotsolomidipohjainen kemoterapia, mukaan lukien yhdessä toisen tutkittavan aineen kanssa, katsotaan yhtenä kemoterapialinjana). Kemoterapian on oltava päättynyt vähintään 4 viikkoa ennen satunnaistamista, jos ennen temotsolomidia
• Ei meneillään tai äskettäin (4 viikon sisällä ennen satunnaistamista) hoitoa toisella tutkimuslääkkeellä
• Ei aikaisempaa hoitoa bevasitsumabilla tai muilla VEGF-estäjillä tai VEGF-reseptorisignaalin estäjillä
• Ei aikaisempaa nitrosoureahoitoa
• Potilas on saatettu leikata uusiutumisen vuoksi. Jos käytössä:
• Leikkauksen jälkeistä jäännössairautta ja mitattavissa olevaa sairautta ei vaadita, mutta leikkauksen on oltava vahvistanut uusiutumisen
• leikkauksen jälkeisen MRI:n pitäisi olla saatavilla 48 tunnin sisällä leikkauksesta
• Leikkaus on suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen satunnaistamista, ja potilaiden pitäisi olla täysin toipuneet
• Kraniotomia- tai kallonsisäinen biopsiakohdan on oltava riittävästi parantunut ilman drenaatiota tai selluliittia, ja taustalla olevan kranioplastian on oltava ehjä satunnaistamisen aikana.
• Tutkimushoito tulee aloittaa > 28 päivää viimeisen kirurgisen toimenpiteen jälkeen (mukaan lukien biopsia, kirurginen resektio, haavan korjaus tai mikä tahansa muu suuri leikkaus, johon liittyy tunkeutuminen ruumiinonteloon)
• Leikkauttamattomilla potilailla toistuvan taudin on oltava vähintään yksi kaksiulotteisesti mitattavissa oleva kontrastia lisäävä leesio, jonka marginaalit ovat selkeästi määritellyt MRI-skannauksella ja jonka vähimmäishalkaisija on 10 mm, näkyvissä kahdessa tai useammassa aksiaalisessa viipaleessa 5 mm:n etäisyydellä toisistaan, tehdyn magneettikuvauksen perusteella. kahden viikon sisällä ennen satunnaistamista
• Stabiili tai laskeva steroidiannos 7 päivän ajan ennen lähtötason magneettikuvausta.
• Potilaiden, jotka tarvitsevat kouristuksia ehkäisevää hoitoa, tulee käyttää ei-entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (ei-EIAED). Aiemmin EIAED-potilaat on vaihdettava ei-EIAED-hoitoon vähintään 2 viikkoa ennen satunnaistamista
• Ei kasvaimeen liittyvää leikkausta tai muita invasiivisia toimenpiteitä (suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma) 4 viikon aikana ennen satunnaistamista tai suuren leikkauksen tarvetta tutkimushoidon aikana.
• Ei ydinbiopsiaa tai muuta pientä kirurgista toimenpidettä 7 päivää ennen satunnaistamista. Keskusverisuonipääsylaitteen (CVAD) sijoittaminen on sallittua, jos se tehdään vähintään 2 päivää ennen tutkimushoidon antamista
• Ei sädehoitoa kolmen kuukauden aikana ennen taudin etenemisen diagnosointia
• Ei sädehoitoa yli 65 Gy:n annoksella, stereotaktista sädekirurgiaa tai brakyterapiaa, ellei uusiutumista ole histologisesti todistettu Ei aiempia muita pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta aiempia pahanlaatuisia kasvaimia, joita on hoidettu parantavalla tarkoituksella yli 5 vuotta ennen satunnaistamista, lukuun ottamatta riittävästi kontrolloitua rajoitettua perussairautta. ihosolusyöpä, ihon levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan in situ karsinooma
• Kaikkien sydän- ja verisuonisairauksien puuttuminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
• Ei aiemmin ollut sydäninfarktia, epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Ei "New York Heart Associationin" (NYHA) asteen II tai sitä suurempaa sydämen vajaatoimintaa tai vakavaa sydämen rytmihäiriötä, joka vaatii lääkitystä.
• Ei merkittävää verisuonisairautta (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Ei aikaisempaa hypertensiivistä kriisiä tai hypertensiivistä enkefalopatiaa
• Ei riittämättömästi hallittua verenpainetautia (määritelty systoliseksi verenpaineeksi >150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi >100 mHg)
• Tromboottisten tai verenvuototapahtumien puuttuminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
• Ei todisteita viimeaikaisesta verenvuodosta aivojen magneettikuvauksessa. Tutkimukseen sallitaan kuitenkin potilaiden, joilla on kliinisesti oireettomia hemosideriinikertymiä, jotka korjaavat leikkaukseen liittyviä verenvuotomuutoksia ja joilla on pistemäistä verenvuotoa kasvaimessa.
• Ei historiaa tai todisteita perinnöllisestä verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta, johon liittyy verenvuotoriski.
• Ei valtimo- tai laskimotromboosia ≤ 6 kuukautta ennen satunnaistamista
• Ei aiempaa aivohalvausta tai TIA:ta 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista
• Ei aiemmin ollut keuhkoverenvuotoa/verenvuotoa ≥ asteen 2 NCI-CTCAE version 4.0 kriteerien mukaan kuukauden aikana ennen satunnaistamista
• Aspiriinin (> 325 mg/vrk) tai muun tulehduskipulääkkeen, jolla on verihiutaleiden toimintaa estävä vaikutus, tai hoitoa dipyramidolilla, tiklopidiinilla, klopidogreelilla tai silostaatsilla ei ole käytetty tai ei ole äskettäin käytetty (10 päivän sisällä ensimmäisestä bevasitsumabiannoksesta).
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 1,5 ULN ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) > 1,5 × ULN. Täyden annoksen antikoagulanttien käyttö on sallittua niin kauan kuin INR tai aPTT on terapeuttisten rajojen sisällä (laitoksen lääketieteellisen standardin mukaan) ja potilas on ollut vakaalla annoksella antikoagulanttia vähintään kaksi viikkoa ennen satunnaistamista. ASCO:n ohjeiden mukaan LMWH:n tulisi olla ensisijainen lähestymistapa.
• Tunnetun yliherkkyyden puuttuminen:
• mihin tahansa bevasitsumabi- tai lomustiiniformulaatioiden osaan.
• kiinanhamsterin munasarjasolutuotteisiin tai muihin rekombinanttisiin ihmisen tai humanisoituihin vasta-aineisiin.
• Ei taustalla olevia tai aiempia sairauksia, jotka voisivat häiritä hoitoa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
• Ei aiempia kallonsisäisiä paiseita 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista
• Ei kliinisesti vakavia (tutkijan arvioiden) ei-parantuvia haavoja, aktiivisia ihohaavoja tai epätäydellisesti parantuneita luunmurtumia.
• Ei aiempia aktiivisia mahahaava(ita).
• Ei aiemmin esiintynyt vatsan fisteli tai ei-GI-fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden aikana ennen sisällyttämistä.
• Ei näyttöä aktiivisesta infektiosta, joka vaatisi sairaalahoitoa tai antibiootteja, 2 viikon aikana ennen satunnaistamista.
• Ei muita sairauksia, jotka häiritsevät seurantaa.
• Normaalit hematologiset toiminnot: neutrofiilit ≥ 1,5 x 109 solua/l, verihiutaleet ≥ 100 x 109 solua/l ja Hb ≥ 6,2 mmol/l (9,9 g/dl).
• Normaali maksan toiminta: bilirubiini < 1,5 x normaalin alueen yläraja (ULN), alkalinen fosfataasi ja transaminaasit (ASAT) < 2,5 x ULN.
• Normaali munuaisten toiminta: laskettu (Cockcroft-Gault) tai mitattu kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min; Virtsan mittatikku proteinuriaan < 2+. Potilaiden, joilla on ≥ 2+ proteinuria mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän tulee osoittaa ≤ 1 g proteiinia/24 tuntia.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• WHO:n suorituskykytila ​​0–2
• Raskauden puuttuminen. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä riittävää ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen siten, että raskauden riski on minimoitu. Yleensä päätös sopivista menetelmistä raskauden ehkäisemiseksi tulee määrätä tutkijan ja tutkittavan välisten keskustelujen perusteella. WOCBP sisältää kaikki naiset, joilla on ollut kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinligaatio tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisessa. Naaraat eivät saa imettää.
• Post vaihdevuodet määritellään seuraavasti: amenorrea ≥ 12 peräkkäistä kuukautta ilman muuta syytä tai naisilla, joilla on epäsäännölliset kuukautiset ja jotka saavat hormonikorvaushoitoa (HRT), dokumentoitu seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso > 35 mIU/ml
• Naiset, jotka käyttävät suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita, muita hormonaalisia ehkäisyvalmisteita (emätintuotteet, iholaastarit tai implantoidut tai injektoitavat tuotteet) tai mekaanisia tuotteita, kuten kohdunsisäistä laitetta tai suojamenetelmiä (kalvo, kondomit, siittiöiden torjunta-aine) raskauden estämiseksi tai harjoittavat raittiutta tai jos heidän kumppaninsa on steriili (esim. vasektomia), on katsottava olevan hedelmällisessä iässä.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 72 tunnin kuluessa ennen tutkimusvalmisteen aloittamista.
• Naispotilaiden on vuoden kuluessa vaihdevuosien alkamisesta suostuttava käyttämään tehokasta ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
• Miesten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
• Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten tekijöiden puuttuminen, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista; tällaiset tilat tulee arvioida potilaan kanssa ennen satunnaistamista tutkimuksessa.
• Ennen potilaan satunnaistamista ja tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä (jotka ei olisi suoritettu osana normaalia hoitoa) on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ICH/GCP:n ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti. Tietoinen suostumus olisi myös annettava biologisen materiaalin säilyttämiselle ja käyttämiselle tulevassa aivokasvainten tutkimuksessa.
• Potilaat, joiden puskuri vaihtelee normaaliarvoista +/- 5 % hematologiassa ja +/- 10 % biokemiassa, hyväksytään. Enintään +/- 2 päivää aikajanat voivat olla hyväksyttäviä (yksi päivä postoperatiivisessa MRI:ssä).