Bevacizumab en Lomustine voor terugkerende GBM

Histologisch bevestigd de novo glioblastoom (primair) met ondubbelzinnige eerste progressie na RT gelijktijdige/adjuvante chemotherapie ten minste 3 maanden na het gelijktijdige deel van de chemoradiotherapie

• Beschikbaarheid van biologisch materiaal (tumor) voor centrale beoordelingsprocessen en translationele onderzoeksprojecten (tumor en bloed)
• Niet meer dan één chemokuur (gelijktijdige en adjuvante chemotherapie op basis van temozolomide, ook in combinatie met een ander onderzoeksgeneesmiddel, wordt als één chemokuur beschouwd). Chemotherapie moet ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie zijn afgerond als eerder temozolomide is gebruikt
• Geen huidige of recente (binnen 4 weken voor randomisatie) behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel
• Geen eerdere behandeling met bevacizumab of andere VEGF-remmers of VEGF-receptorsignaalremmers
• Geen voorafgaande behandeling met nitrosourea
• Patiënt is mogelijk geopereerd voor een recidief. Indien bediend:
• resterende en meetbare ziekte na een operatie is niet vereist, maar een operatie moet het recidief hebben bevestigd
• een postoperatieve MRI moet binnen 48 uur na de operatie beschikbaar zijn
• De operatie is ten minste 2 weken voor randomisatie voltooid en de patiënten moeten volledig hersteld zijn
• Craniotomie of intracraniale biopsieplaats moet voldoende genezen zijn, vrij van drainage of cellulitis, en de onderliggende cranioplastie moet intact lijken op het moment van randomisatie.
• De studiebehandeling moet worden gestart> 28 dagen na de laatste chirurgische ingreep (inclusief biopsie, chirurgische resectie, wondrevisie of enige andere grote operatie waarbij een lichaamsholte is binnengebracht)
• Voor niet-geopereerde patiënten moet de recidiverende ziekte ten minste één tweedimensionaal meetbare contrastversterkende laesie zijn met duidelijk gedefinieerde marges door middel van een MRI-scan, met een minimale diameter van 10 mm, zichtbaar op 2 of meer axiale plakjes met een onderlinge afstand van 5 mm, op basis van een uitgevoerde MRI-scan binnen twee weken voorafgaand aan randomisatie
• Stabiele of afnemende dosering van steroïden gedurende 7 dagen voorafgaand aan de baseline MRI-scan.
• Patiënten die anticonvulsieve therapie nodig hebben, moeten niet-enzyminducerende anti-epileptica (non-EIAED) gebruiken. Patiënten die eerder EIAED kregen, moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan randomisatie worden overgeschakeld op niet-EIAED
• Geen niet-tumorgerelateerde chirurgie of andere invasieve procedures (grote chirurgische procedure, open biopsie of significant traumatisch letsel) binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de loop van de studiebehandeling.
• Geen kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie. Plaatsing van een centraal vasculair toegangsapparaat (CVAD) indien uitgevoerd ten minste 2 dagen voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling is toegestaan
• Geen radiotherapie binnen de drie maanden voorafgaand aan de diagnose progressie
• Geen radiotherapie met een dosis hoger dan 65 Gy, stereotactische radiochirurgie of brachytherapie tenzij het recidief histologisch bewezen is celcarcinoom van de huid, plaveiselcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals
• Afwezigheid van een cardiovasculaire aandoening, inclusief maar niet beperkt tot:
• Geen voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Geen "New York Heart Association" (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen, of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is.
• Geen significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Geen voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Geen onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mHg)
• Afwezigheid van een trombotische of hemorragische gebeurtenis, inclusief maar niet beperkt tot:
• Geen bewijs van recente bloeding op MRI van de hersenen. Patiënten met klinisch asymptomatische aanwezigheid van hemosiderine-afzettingen, het oplossen van hemorragische veranderingen gerelateerd aan chirurgie en de aanwezigheid van punctaatbloeding in de tumor mogen echter deelnemen aan het onderzoek
• Geen voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of coagulopathie met het risico op bloedingen.
• Geen arteriële of veneuze trombose ≤ 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Geen geschiedenis van beroerte of TIA's binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Geen voorgeschiedenis van longbloeding/hemoptoë ≥ graad 2 volgens de criteria van NCI-CTCAE versie 4.0 binnen 1 maand voorafgaand aan randomisatie
• Afwezigheid van actueel of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis bevacizumab) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of andere NSAID's met anti-bloedplaatjesactiviteit of behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel of cilostaz.
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,5 ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) > 1,5 × de ULN. Het gebruik van volledige dosis anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen therapeutische grenzen blijft (volgens de medische standaard in de instelling) en de patiënt voor randomisatie minimaal twee weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt. Volgens de ASCO-richtlijnen zou LMWH de voorkeur moeten hebben.
• Afwezigheid van bekende overgevoeligheid:
• aan enig onderdeel van de formuleringen van bevacizumab of lomustine.
• op eierstokcelproducten van Chinese hamsters of andere recombinante menselijke of gehumaniseerde antilichamen.
• Geen onderliggende of eerdere aandoeningen die de behandeling zouden kunnen verstoren, inclusief maar niet beperkt tot:
• Geen geschiedenis van intracranieel abces binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Geen klinisch ernstige (naar het oordeel van de onderzoeker) niet-genezende wonden, actieve huidzweren of onvolledig genezen botbreuken.
• Geen voorgeschiedenis van actieve gastroduodenale ulcera.
• Geen voorgeschiedenis van abdominale fistel of niet-GI fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan opname.
• Geen bewijs van actieve infectie die ziekenhuisopname of antibiotica vereist, binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
• Geen andere ziekten die de follow-up verstoren.
• Normale hematologische functies: neutrofielen ≥ 1,5 x 109 cellen/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109 cellen/l en Hb ≥ 6,2 mmol/l (9,9 g/dl).
• Normale leverfunctie: bilirubine < 1,5 x bovengrens van het normale bereik (ULN), alkalische fosfatase en transaminasen (ASAT) < 2,5 x ULN.
• Normale nierfunctie: berekende (Cockcroft-Gault) of gemeten creatinineklaring > 30 ml/min; Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+. Patiënten met ≥ 2+ proteïnurie bij urineonderzoek met een dipstick bij baseline moeten gedurende 24 uur urine worden verzameld en moeten ≤ 1 g eiwit/24 uur aantonen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• WHO Prestatiestatus 0 - 2
• Afwezigheid van zwangerschap. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en 6 maanden na het stoppen van de behandeling, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt. Over het algemeen moet de beslissing over geschikte methoden om zwangerschap te voorkomen worden bepaald door overleg tussen de onderzoeker en de proefpersoon. WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is. Vrouwen mogen geen borstvoeding krijgen.
• Postmenopauze wordt gedefinieerd als: amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden zonder andere oorzaak of voor vrouwen met een onregelmatige menstruatie en hormoonvervangende therapie (HST), een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau > 35 mIE/ml
• Vrouwen die orale anticonceptiva, andere hormonale anticonceptiva (vaginale producten, huidpleisters of geïmplanteerde of injecteerbare producten), of mechanische producten zoals een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodend middel) gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of die onthouding beoefenen of wanneer hun partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie), moeten worden beschouwd als kinderen die zwanger kunnen worden.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksproduct.
• Vrouwelijke patiënten binnen een jaar na het ingaan van de menopauze moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve niet-hormonale anticonceptiemethode tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste studiebehandeling.
• Mannen moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste studiebehandeling.
• Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische factoren die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema kunnen belemmeren; dergelijke aandoeningen moeten met de patiënt worden beoordeeld vóór randomisatie in het onderzoek.
• Voorafgaand aan de randomisatie van patiënten en aan de studie gerelateerde procedures (die niet zouden zijn uitgevoerd als onderdeel van de standaardzorg), moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving. Er moet ook geïnformeerde toestemming worden gegeven voor het bewaren en gebruiken van biologisch materiaal voor toekomstig onderzoek naar hersentumoren.
• Patiënten met een bufferbereik van de normale waarden van +/- 5% voor hematologie en +/- 10% voor biochemie zijn acceptabel. Een maximum van +/- 2 dagen voor tijdlijnen kan acceptabel zijn (een dag voor postoperatieve MRI).