Bevacizumab a Lomustin pro recidivující GBM

Histologicky potvrzený de novo glioblastom (primární) s jednoznačnou první progresí po RT souběžné/adjuvantní chemoterapii minimálně 3 měsíce mimo konkomitantní část chemoradioterapie

• Dostupnost biologického materiálu (nádoru) pro centrální recenzní procesy a projekty translačního výzkumu (nádor a krev)
• Ne více než jedna linie chemoterapie (souběžná a adjuvantní chemoterapie založená na temozolomidu, včetně kombinace s jiným hodnoceným činidlem, je považována za jednu linii chemoterapie). Chemoterapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před randomizací, pokud byla před temozolomidem
• Žádná současná nebo nedávná (během 4 týdnů před randomizací) léčba jiným hodnoceným lékem
• Žádná předchozí léčba bevacizumabem nebo jinými inhibitory VEGF nebo inhibitory signalizace receptorů VEGF
• Žádná předchozí léčba nitrosomočovinami
• Pacient mohl být operován pro recidivu. Pokud je provozován:
• reziduální a měřitelné onemocnění po operaci není vyžadováno, ale operace musí potvrdit recidivu
• pooperační MRI by měla být dostupná do 48 hodin po operaci
• Operace byla dokončena nejméně 2 týdny před randomizací a pacienti by se měli plně zotavit
• Místo kraniotomie nebo intrakraniální biopsie musí být adekvátně zhojeno bez drenáže nebo celulitidy a základní kranioplastika se musí v době randomizace jevit jako intaktní.
• Studovaná léčba by měla být zahájena > 28 dní po posledním chirurgickém výkonu (včetně biopsie, chirurgické resekce, revize rány nebo jakéhokoli jiného velkého chirurgického zákroku zahrnujícího vstup do tělesné dutiny)
• U neoperovaných pacientů musí být rekurentní onemocnění alespoň jedna dvourozměrně měřitelná léze zvyšující kontrast s jasně definovanými okraji pomocí MRI skenu, s minimálními průměry 10 mm, viditelnými na 2 nebo více axiálních řezech vzdálených od sebe 5 mm, na základě provedeného MRI skenu během dvou týdnů před randomizací
• Stabilní nebo klesající dávka steroidů po dobu 7 dnů před základním vyšetřením MRI.
• Pacienti, kteří vyžadují antikonvulzivní léčbu, musí užívat antiepileptika neindukující enzymy (non-EIAED). Pacienti, kteří dříve užívali EIAED, musí být převedeni na léčbu bez EIAED nejméně 2 týdny před randomizací
• Žádná operace nesouvisející s nádorem nebo jiné invazivní procedury (velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění) během 4 týdnů před randomizací nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
• Žádná základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok během 7 dnů před randomizací. Umístění zařízení pro centrální cévní přístup (CVAD), pokud je provedeno alespoň 2 dny před podáním studijní léčby, je povoleno
• Žádná radioterapie během tří měsíců před diagnózou progrese
• Žádná radioterapie s dávkou nad 65 Gy, stereotaktická radiochirurgie nebo brachyterapie, pokud není histologicky prokázána recidiva Žádné předchozí jiné malignity, kromě jakékoli předchozí malignity, která byla léčena s kurativním záměrem více než 5 let před randomizací, a kromě adekvátně kontrolované omezené bazální buněčný karcinom kůže, skvamózní karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku
• Absence jakékoli kardiovaskulární poruchy, včetně, ale bez omezení na:
• Bez anamnézy infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před randomizací
• Žádné "New York Heart Association" (NYHA) stupeň II nebo vyšší městnavé srdeční selhání nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
• Žádné významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před randomizací
• Bez předchozí anamnézy hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Žádná nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mHg)
• Absence jakékoli trombotické nebo hemoragické příhody, včetně, ale bez omezení na:
• Žádný důkaz nedávného krvácení na MRI mozku. Do studie však mohou být zařazeni pacienti s klinicky asymptomatickou přítomností depozit hemosiderinu, ustupujícími hemoragickými změnami souvisejícími s operací a přítomností tečkovitého krvácení v nádoru.
• Bez anamnézy nebo průkazu dědičné krvácivé diatézy nebo koagulopatie s rizikem krvácení.
• Žádná arteriální nebo venózní trombóza ≤ 6 měsíců před randomizací
• Bez anamnézy cévní mozkové příhody nebo TIA během 6 měsíců před randomizací
• Bez anamnézy plicního krvácení/hemoptýzy ≥ 2. stupně podle kritérií NCI-CTCAE verze 4.0 během 1 měsíce před randomizací
• Absence současného nebo nedávného (do 10 dnů od první dávky bevacizumabu) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo jiného NSAID s protidestičkovým účinkem nebo léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem nebo cilostanem.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5 ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) > 1,5 × ULN. Použití plné dávky antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických mezích (podle lékařského standardu v ústavu) a pacient měl před randomizací stabilní dávku antikoagulancií alespoň dva týdny. Podle pokynů ASCO by měl být preferovaným přístupem LMWH.
• Nepřítomnost známé přecitlivělosti:
• na jakoukoli část formulací bevacizumabu nebo lomustinu.
• na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
• Žádné základní nebo předchozí stavy, které by mohly interferovat s léčbou, včetně, ale bez omezení na:
• Bez anamnézy intrakraniálního abscesu během 6 měsíců před randomizací
• Žádné klinicky závažné (podle posouzení zkoušejícího) nehojící se rány, aktivní kožní vředy nebo neúplně zhojené zlomeniny kostí.
• Žádný aktivní gastroduodenální vřed(y) v anamnéze.
• Žádná anamnéza břišní píštěle, stejně jako non-GI píštěl, gastrointestinální perforace nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před zařazením.
• Žádné známky aktivní infekce vyžadující hospitalizaci nebo antibiotika během 2 týdnů před randomizací.
• Žádná jiná onemocnění, která by narušovala sledování.
• Normální hematologické funkce: neutrofily ≥ 1,5 x 109 buněk/l, krevní destičky ≥ 100 x 109 buněk/l a Hb ≥ 6,2 mmol/l (9,9 g/dl).
• Normální funkce jater: bilirubin < 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN), alkalická fosfatáza a transaminázy (ASAT) < 2,5 x ULN.
• Normální funkce ledvin: vypočtená (Cockcroft-Gault) nebo naměřená clearance kreatininu > 30 ml/min; Měrka moči na proteinurii < 2+. Pacienti s proteinurií ≥ 2+ při analýze moči proužkem na začátku by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤ 1 g bílkovin/24 hodin.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu podle WHO 0–2
• Absence těhotenství. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a 6 měsíců po ukončení léčby tak, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění. Obecně by rozhodnutí o vhodných metodách prevence těhotenství mělo být určeno diskusí mezi zkoušejícím a subjektem studie. WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální. Samice by neměly kojit.
• Postmenopauza je definována jako: amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny nebo u žen s nepravidelnou menstruací a na hormonální substituční terapii (HRT), dokumentovaná hladina hormonu stimulujícího folikuly (FSH) v séru > 35 mIU/ml
• Ženy, které užívají perorální antikoncepci, jinou hormonální antikoncepci (vaginální přípravky, kožní náplasti nebo implantované či injekční přípravky) nebo mechanické přípravky, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicid) k zabránění těhotenství nebo praktikují abstinenci nebo pokud je jejich partner sterilní (např. vazektomie), měli by být považováni za osoby, které mohou otěhotnět.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před zahájením léčby hodnoceným přípravkem.
• Pacientky do jednoho roku po vstupu do menopauzy musí souhlasit s používáním účinné nehormonální metody antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední studijní léčbě.
• Muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během léčebného období a nejméně 6 měsíců po poslední studijní léčbě.
• Absence jakýchkoli psychologických, familiárních, sociologických nebo geografických faktorů, které by mohly bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; takové stavy by měly být s pacientem posouzeny před randomizací ve studii.
• Před randomizací pacienta a postupy souvisejícími se studií (které by nebyly prováděny jako součást standardní péče) musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy. Informovaný souhlas by měl být udělen také pro uchovávání biologického materiálu a jeho použití pro budoucí výzkum mozkových nádorů.
• Pacienti s pufrem v rozmezí od normálních hodnot +/- 5 % pro hematologii a +/- 10 % pro biochemii jsou přijatelní. Přijatelné mohou být maximálně +/- 2 dny pro časové osy (jeden den pro pooperační MRI).